[发明专利]化合物、抗癌药物的制备方法和用途

说明书

本公开提供了一种化合物，该化合物为由铂药和共价连接到铂药的轴向位置的具有解除免疫负调功能的小分子药物形成的孪药，具有式I所示的结构：其中虚线框内为铂药的结构；R₁与R₂为相同或不同的具有解除免疫负调功能的小分子药物；或者是R₁、R₂其中一个为具有解除免疫负调功能的小分子药物，另一个为羟基。本公开通过将具有解除免疫负调功能的小分子药物共价连接到铂药的轴向位置，形成孪药，在肿瘤部位同时发挥铂药的肿瘤杀伤作用和小分子药物的解除免疫负调的功能；该孪药与免疫治疗联合使用，可以有效的提高免疫治疗的响应，显著地提高对肿瘤的治疗效果。本公开中铂类抗癌孪药的制备方法简单，成本低，适合工业化生产，具有临床转化潜力。

技术领域

本公开涉及生物医药技术领域，具体涉及一种化合物、抗癌药物的制备方法和用途。

背景技术

癌症是威胁人类生命健康的第二大疾病。根据世界卫生组织国际癌症研究机构IACR的最新统计数据，2020年全球癌症死亡病例约996万例，其中中国的癌症死亡病例超过300万例。铂类化疗药物是一类应用最广泛的化疗药物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂已经在全世界范围内用于治疗各类癌症。免疫治疗被认为是最有希望治愈癌症的方法，而化疗联合免疫治疗可以产生协同作用，已有多例化疗联合免疫治疗的方案被FDA批准并进入临床，与此同时，根据在clinicaltrials.gov中检索到的信息，免疫治疗联合化疗的临床试验数量仍在逐渐增加。

但有多项研究表明，化疗与免疫治疗并不总是产生协同作用。如一项发表在《自然-医学》杂志(2019年第25期920-928页)上的研究显示，化疗药物多柔比星可以提高anti-pd-1的响应率，而环磷酰胺反而会降低anti-pd-1的响应率。目前对化疗与免疫治疗相互影响的研究还很不充分，还没有一项行之有效的策略，用于设计增强免疫治疗的化疗药物。本公开就是针对这一问题，设计出了一类新型铂类孪药。

发明内容

(一)要解决的技术问题

针对上述问题，本公开提供了一种化合物、抗癌药物的制备方法和用途，用于至少部分解决传统药物难以提高临床中化疗联合免疫治疗的治疗效果等技术问题。

(二)技术方案

本公开一方面提供了一种化合物，化合物为由铂药和共价连接到铂药的轴向位置的具有解除免疫负调功能的小分子药物形成的孪药，具有式I所示的结构：

其中虚线框内为铂药的结构；R₁与R₂为相同或不同的具有解除免疫负调功能的小分子药物；或者是R₁、R₂其中一个为具有解除免疫负调功能的小分子药物，另一个为羟基。

进一步地，铂药选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；具有解除免疫负调功能的小分子药物包括吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂和环氧化酶-2抑制剂，肽基脯氨酰顺反异构酶抑制剂，诱导型一氧化氮合酶抑制剂，精氨酸酶抑制剂，转化生长因子-β抑制剂，棕榈酰转移酶抑制剂中的一种或多种。

进一步地，具有解除免疫负调功能的小分子药物包括：1-甲基-D-色氨酸、乙酰水杨酸、全反式维甲酸中的一种或多种。

本公开还有一方面提供了一种抗癌药物的制备方法，包括：S1，将铂药与双氧水进行氧化反应，得到固体前驱体；S2，将固体前驱体溶解在溶剂中，加入具有解除免疫负调功能的小分子药物或其对应的酸酐进行反应，得到小分子药物共价连接到铂药的轴向位置的孪药结构，如式I所示：

其中虚线框内为铂药的结构；R₁与R₂为相同或不同的具有解除免疫负调功能的小分子药物；或者是R₁、R₂其中一个为具有解除免疫负调功能的小分子药物，另一个为羟基。