[发明专利]一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂、组合物及应用

说明书

本发明涉及一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂、组合物及应用。肿瘤耐药是目前临床化疗失败的主要原因，为了实现耐药肿瘤逆转效果，本发明提供了一种用于耐药肿瘤的纳米制剂及所述纳米制剂的制备方法。其中，所述纳米制剂为紫杉醇、白藜芦醇的药物组合，通过pH敏感脂质材料、靶向材料构建一种仿生结构纳米制剂。经验证，所述纳米制剂具有良好的包载效果及理化性质，体外释放表现出良好的pH响应性。经动物实验验证，所述纳米制剂能够有效抑制肿瘤发展过程，应用于动物体安全性更高，有望应用于临床治疗，克服化药治疗的不足。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂及制备方法、包含所述纳米制剂的组合物，以及所述纳米制剂、组合物在制备抗肿瘤产品中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

癌症已经成为严重威胁人类健康的主要病症之一，我国肿瘤引起的死亡率较高，且发病率呈上升趋势。肿瘤多药耐药(Multidrug resistance,MDR)是临床上肿瘤化学治疗的主要障碍，也是化疗失败的主要原因之一。因此，寻找安全有效的MDR逆转策略已成为目前亟待解决的问题。

紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是从红豆杉属植物紫杉的树皮中提取开发得到的天然抗癌药物，分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量853.92。抗癌机制独特，能够促进微管蛋白聚合，进而抑制微管蛋白解聚，致使快速分裂的肿瘤细胞终止于有丝分裂阶段而死亡，具有良好的抗肿瘤活性。紫杉醇作为广谱抗肿瘤药物，目前临床上主要被应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等的治疗。但在临床应用中极易导致肿瘤产生耐药性(MDR)，进而导致紫杉醇的临床应用价值大大降低。

白藜芦醇(Resveratrol,Rev)化学名称为3,4’,5-三羟基苯二烯，是一种广泛存在于葡萄和多种传统中药(如决明、虎杖等)中的多酚类活性单体。研究结果表明来自于天然植物的白藜芦醇具有显著的逆转多药耐药的作用：(1)抑制膜转运蛋白介导的药物外排作用；(2)诱导多种肿瘤细胞凋亡，包括肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、上皮癌、黑色素瘤、胶质细胞瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌细胞等；(3)抑制转录因子调控蛋白NF-κB(nuclearfactor kappaB)的活性。白藜芦醇作为一种天然植物药物成分，其对肿瘤多药耐药细胞的抑制作用已得到肯定，并且最近体外研究结果发现白藜芦醇能有效抑制肿瘤，在癌症发生的起始、增进、扩展三个主要阶段，都能够起到抑制作用，因此通过联合应用中药成分紫杉醇及白藜芦醇提高化疗药物的疗效同时达到逆转肿瘤多药耐药效果。

发明内容

紫杉醇作为一种治疗效果理想的抗肿瘤药物，美中不足在于该药物的副反应较为严重。为了提高紫杉醇水溶性、降低毒副作用，改善已经造成的耐药情形，本发明目的在于构建一种药物递送系统，有效传递逆转耐药活性成分紫杉醇和白藜芦醇至肿瘤部位。

为了实现上述技术目的，本发明提供以下技术方案：

本发明主要技术贡献在于提供了一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂，所述纳米制剂由药物、脂质材料及靶向材料构成；其中，药物与脂质材料构成载药脂质核心，所述载药脂质核心和靶向材料构成仿生糖-脂或仿生脂-蛋白结构；

所述药物为紫杉醇及白藜芦醇；

所述脂质材料为pH敏感材料，其原料至少包括二油酰磷脂酰乙醇胺；

所述靶向材料选自蛋白、蛋白偶联物、多肽或糖。