[发明专利]一种用于预测肺腺癌总生存时间高低分类的标志物及其应用

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种用于预测肺腺癌患者总生存时间高低分类的标志物及其应用。本发明还包括该方法的应用以及相关的预测肺腺癌患者总生存时间高低分类标志物的检测方法。本发明提供了一种基因组合，包括如表1所示的29个基因。本发明还包括基于该29个基因表达量对肺腺癌患者总生存时间高低分类的应用和检测方法。本发明的肺腺癌患者总生存时间高低分类的方法操作简便，准确率高，为肺腺癌临床样本的分类和研究提供了有力的物质基础。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种通过患者样本预测肺腺癌总生存时间高低分类的标志物及其应用。本发明还包括该方法的应用以及相关标志物的检测方法。

背景技术

一直以来，总生存时间(overallsurvival，OS)有统计学显著性和临床意义，是评价一个抗癌药物疗效的金标准。总生存时间能够侧重反映肿瘤治疗的整体结果，它是多因素作用下的综合结局，即受到治疗疗效的影响，也受到副作用的影响，甚至可能受到药物相互作用的影响。

肺腺癌（lungadenocarcinoma）是肺癌的一种，属于非小细胞癌。不同于肺鳞状细胞癌，肺腺癌较容易发生于女性及不抽烟者。多数起源于支气管粘膜上皮，少数起源于大支气管的粘液腺，主要来自小支气管的粘液腺体，表现为周围性肺癌。肺腺癌的发病年龄较肺鳞状细胞癌和小细胞肺癌年轻，女性发病率较高，但在我国，男性发病数仍然高于女性。早期一般没有明显的临床症状，往往在胸部X线检查时被发现。表现为圆形或椭圆形肿块，一般生长较慢，但有时早期即发生血行转移。淋巴转移则发生较晚。肺癌在早期并没有什么特殊症状，仅为一般呼吸系统疾病所共有的症状，如咳嗽、痰血、低热、胸痛、气闷等，很容易忽略。其他恶性肿瘤的标记物对肺癌的确诊尚无应用价值，临床医师对中年以上久咳不愈或出现血痰以及肺部X线检查发现性质未明的块影或炎变的病例，均应高度警惕。肺癌患者应尽早发现，早诊断、早治疗，减少肺癌晚期转移与恶化的可能性，提高患者生存率。对于肺腺癌患者，抗癌药物疗效和预后判断是临床上决定采用何种方式治疗的重要依据，然而，目前尚无统一的权衡参数。

本发明使用的评判标准为总生存时间，其优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚。不足的在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。研究所需的样本量较大，研究资金要求也较高，并且由于伦理要求，大多数患者因为交叉到后线治疗，不同药物的作用将导致观测组药物总生存时间无法有效且正确的评估。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种使用基因标记物以及对肺腺癌患者的总生存时间高低分类的方法。肿瘤作为不可治愈的疾病，治疗目标非常明确，自肿瘤被诊断之后，通过治疗希望能够提高患者的生存率。预测总生存时间高低分类最大的意义用于作为临床试验入组的参考条件之一，为医务人员进行医疗决策提供科学依据。

为了解决上述技术问题，本发明对于TCGA肺腺癌样本进行数据清洗，根据总生存时间高低划分为两组，样本随机分为训练集和验证集，结合基因表达数据，建立分类器模型，预测总生存时间高低分类。在众多指标中，本发明考虑使用总生存时间作为评判标准，优势在于总生存时间客观，不存在研究者的主观偏倚。本发明提供的评估基因群能预测总生存时间高低分类，可应用于临床试验，作为试验入组参考的条件之一，为医务人员进行医疗决策提供科学依据。本发明在上述基础上完成。

一方面，本发明提供了一种基因组合，使用该基因组合可以对肺腺癌患者总生存时间高低进行预测和分类。

本发明用了已经报道的肺腺癌的基因表达数据及相应的临床总生存时间数据，经过初步数据清洗，挑选了517个肺腺癌样本。根据肺腺癌样本总生存时间的分位数分布进行筛选，总生存时间小于中位数且生存状态发生进展的95个样本标记为0，总生存时间大于第三四分位数的123个样本标记为1。对于0和1两组，进行差异分析，从20529个基因中筛选出113个差异基因（p值＜0.05）。