[发明专利]稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合四环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为TLR7/9抑制剂的用途和用于制备治疗和/或预防炎性和自身免疫性疾病的药物中的用途。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合四环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为TLR7/9抑制剂在治疗炎性和自身免疫性疾病的用途。

背景技术

Toll like receptors(TLRs)是一类进化保守的跨膜先天免疫受体，它们参与保护人体健康的第一线防御，对于识别病原体相关分子模式(PAMP)起重要作用(Kawai,T.etal.,Nature Immunol.,11,2010,373-384)。TLRs表达于各种免疫细胞，根据其表达部位的不同可分为两类：表达于细胞膜的TLRs(TLR1/2/4/5/6)和表达于内体膜的TLRs(TLR3/7/8/9)，分别识别PAMP中的不同成分和分子。其中，TLR7/8/9主要在DC细胞和B细胞中高表达，TLR7/8主要识别ssRNA，TLR9主要识别CpG-DNA。TLR7/8/9结合其配体后被激活，在胞质中与接头蛋白MyD88相结合，启动NF-κB和IRF通路，活化DC细胞，产生I型干扰素和其他多种炎性细胞因子；在B细胞中，TLR7/8/9和核酸类物质相结合后，在B细胞产生抗核抗体的过程中起重要作用，并且，DC细胞分泌的I型干扰素还会促进这种自身免疫性B细胞的进一步增殖和活化，从而引起一系列的炎症反应。

系统性红斑狼疮(SLE)属于一种自身免疫性结缔组织病，SLE的临床一线药物有三大类：激素、免疫抑制剂和抗疟类药物。本世纪仅有一款新药贝利木单抗获FDA批准，但它仅对一小部分SLE病人有适度和延迟的疗效(Navarra,S.V.et al Lancet 2011,377,721)，治疗手段非常有限。因此，迫切需要改善更大比例的患者群体的新疗法，并且可以长期、安全使用。在系统性红斑狼疮(SLE)患者的PBMC中发现了TLR7/9以及I型干扰素的表达被明显上调的现象(Beverly D.LC et al.,Mol Immunol.,2014,61:38-43)。据报道过度表达TLR7的小鼠可以加剧自身免疫疾病和自身炎症(Santiago-Raber ML,et al.,J Immunol.,2008,181:1556-1562)，而功能性抑制TLR7/9可以缓解B6-Fas^lpr和BXSB等狼疮小鼠的病理表现(Dwight H.Kono et al.,PNAS,2009,106(29):12061-12066)。鉴于TLR7/8/9与抗核抗体以及I型干扰素的紧密关系，靶向TLR7/8/9的小分子抑制剂很可能具有治疗SLE的潜力。

公开的TLR7/8/9的抑制剂专利申请包括WO2019233941A1、WO2020020800A1、WO2018049089A1、WO2017106607A1、CN109923108A和WO2020048605A1等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

Z选自O原子、S原子和NH；

Y选自化学键、CR^2aR^2b、O原子、S原子和NR^2c；

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁰选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基和