[发明专利]一种稳定同位素标记阿普唑仑、艾司唑仑内标试剂的制法

权利要求书

1.一种稳定同位素标记阿普唑仑、艾司唑仑内标试剂的制备方法，该稳定同位素标记的阿普唑仑内标试剂的化学结构如下式所示：

其中R为H或D，*为¹²C或¹³C，X为CH₃或H，其特征在于，其制备步骤总路线为：

其中R为H或D，*为¹²C或¹³C，X为CH₃或者H，制备步骤如下：

(1)在催化剂、配体、添加剂、有机溶剂存在条件下，加入稳定同位素标记苯硼酸，然后加入2-氨基-5-氯苯甲腈，在30℃～120℃条件下，反应12～48小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，过滤，滤液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记2-氨基-5-氯二苯甲酮；

该步骤反应如下所示：

其中稳定同位素标记苯硼酸的化学结构如式(I)所示，稳定同位素标记2-氨基-5-氯二苯甲酮的化学结构如式(II)所示，其中R为H或D，*为¹²C或¹³C；

(2)将稳定同位素标记2-氨基-5-氯二苯甲酮溶于有机溶剂中，加入氯乙酰氯，在20℃～80℃条件下，反应1～10小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液用水淬灭，加入有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记2-氯乙酰胺基-5-氯二苯甲酮；

该步骤反应如下所示：

其中稳定同位素标记2-氯乙酰胺基-5-氯二苯甲酮的化学结构如式(Ⅲ)所示，其中R为H或D，*为¹²C或¹³C；

(3)将稳定同位素标记2-氯乙酰胺基-5-氯二苯甲酮溶于有机溶剂中，加入乌洛托品和铵盐，在30℃～120℃条件下反应1～8小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液旋干，加入水，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮；

其中稳定同位素标记7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮的化学结构如式(Ⅳ)所示，其中R为H或D，*为¹²C或¹³C；

(4)将稳定同位素标记7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮溶于有机溶剂中，加入硫氧交换试剂，在40℃～150℃条件下反应2～12小时；TLC跟踪反应原料反应完全后，过滤后加入水，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品得到稳定同位素标记3-乙酰氧基-7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-硫酮；

该步骤反应如下所示：

其中稳定同位素标记3-乙酰氧基-7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-硫酮的化学结构如式(V)所示，其中R为H或D，*为¹²C或¹³C；

(5)将稳定同位素标记3-乙酰氧基-7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-硫酮溶于有机溶剂中，加入酰基肼(甲酰肼或乙酰肼)，在50℃～150℃下反应2～12小时，TLC跟踪反应原料反应完全后，反应混合溶液旋干，加入水，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到稳定同位素标记艾司唑仑或者阿普唑仑；

该步骤反应如下所示：

其中稳定同位素标记阿普唑仑的化学结构如式如式(LabeledAlprazolam)所示，稳定同位素标记艾司唑仑的化学结构如式如式(Labeled Estazolam)，其中R为H或D，*为¹²C或¹³C，X为CH₃或者H。