[发明专利]达克利司在制备抗肺纤维化药物中的应用

说明书

本发明提供了达克利司在制备抗肺纤维化药物中的应用。提供了达克利司在制药领域中的新用途。本发明首次发现达克利司是转化生长因子β(TGF‑β)I型受体的ATP竞争性抑制剂，通过抑制TGF‑βI型受体的ATP酶活性进而抑制下游信号，达到治疗肺纤维化的目的，具有重要应用前景。

技术领域

本发明涉及达克利司(Dactolisib)在制备抗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

转化生长因子-β属于TGF-β超家族其中的一员，从胚胎发育早期到成熟组织的维持和再生以及许多发育和退行性疾病中起着关键作用。TGF-β是目前研究最为广泛的促纤维化因子之一，是肺纤维化中的关键因子。TGF-βI型受体具有ATP结合区，而显得更加具有可调控性，I型受体被激活后，激酶才是有活性的。吡非尼酮(Pirfenidone)于2011年9月获得我国SFDA的新药证书，并于2014年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在博来霉素诱导的特发性纤维化小鼠模型中，与对照组相比吡非尼酮可以降低肺泡灌洗液中的TGF-β含量，使TGF-β表达水平下降三分之一。临床上，吡非尼酮也显示出较为显著的延缓肺纤维化进展的作用。但是因为参与观察的临床病例数有限，其抗肺纤维化的效果还需要进一步评估，且有光过敏反应等较多副作用，加上价格昂贵，导致其在临床上的应用受到很大限制，因而抗肺纤维化新药研究一直都是目前新药研发的热点。而目前以抑制TGF-β受体的酶活性从而实现抗肺纤维化的TGF-β受体抑制剂类药物临床上还没有出现。

一种新药的上市平均需要花费大量的时间和研发成本，并且要经过国家食品和药物管理局等部门以及其他监管机构严格的安全性测试。很多新药的研发都是因为其安全性问题被最终放弃。老药新用，顾名思义就是一些原有的药物在被发现全新的医疗价值之后可以被用来治疗其他疾病的观点。一些“老药”在偶然间被发现除了能治疗对应症状的疾病外，还对其他疾病产生不俗的治疗效果，而且副作用很低。因此这种能够快速高效地为现有药物找到新的用武之地的创新性方法越来越受到众多国际制药企业重视和采用。

虚拟筛选(VS)是一种计算方法，可搜索化合物的数据库以识别具有所需生物活性的新型小分子。分子对接是虚拟筛选的一项核心技术，旨在预测两个或多个组成分子之间形成的复合物的结构。虚拟筛选的基本步骤包括：受体模型的建立；小分子化合物库的建立；服务器虚拟筛选；命中化合物的后处理。虚拟筛选的目的是从现有药物数据库中，发现有潜在抑制某蛋白靶点的活性的化合物，节省大量的时间。

达克利司(英文名称，Dactolisib)，结构式如(I)所示。

达克利司化合物的分子式为C₃₀H₂₃N₅O，粉末状，分子量为469.55，CAS编号为915019-65-7。目前已知它是一种双重ATP竞争性PI3K和mTOR抑制剂，主要用做作抗肿瘤药。

发明内容

基于上述，本发明通过老药新用的方法进行TGF-βI型受体的ATP竞争性抑制剂药物的计算机虚拟筛选以及在细胞和酶活水平进行了药物实验，能够对以TGF-β受体为靶点的新药研发提供实验基础，以满足抗肺纤维化效果以及治疗或/和预防过量TGF-β引起的相关疾病。

本发明采用的技术方案是：达克利司单用或与其他药物联用在制备以TGF-βI型受体为靶点的药物中的应用。

进一步的，达克利司单用或与其他药物联用在制备治疗以TGF-βI型受体为靶点的抗肺纤维化药物中的应用。

进一步的，达克利司单用或与其他药物联用在制备治疗合并癌症的以TGF-βI型受体为靶点的肺纤维化药物中的应用。

本发明的有益效果是：

1、本发明提供了达克利司的新用途，即达克利司在制备以TGF-βI型受体为靶点的药物中的应用属于老药新用，该药物在抗肺纤维化方面也具有重要的应用价值和意义。