[发明专利]人源化广谱高中和活性抗新型冠状病毒单克隆抗体及应用在审

专利信息
申请号: 202110888463.6 申请日: 2021-08-03
公开(公告)号: CN113512113A 公开(公告)日: 2021-10-19
发明(设计)人: 邵一鸣;朱彪;李丹;吴南屏;王铮;郝彦玲 申请(专利权)人: 浙江大学医学院附属第一医院
主分类号: C07K16/10 分类号: C07K16/10;C12N15/85;C12N15/13;C12N5/10;G01N33/569;G01N33/577;A61K39/42;A61P31/14
代理公司: 北京市众天律师事务所 11478 代理人: 李新军
地址: 310003 浙*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 人源化 广谱 中和 活性 新型 冠状病毒 单克隆抗体 应用
【说明书】:

发明公开了一组人源化广谱抗SARS‑COV‑2病毒的单克隆中和抗体,本发明的中和抗体通过单个B细胞流式分选‑抗体基因扩增配对表达技术筛选获得,具有独特的CDR区域,能特异性与SARS‑COV‑2结合并且可以有效中和目前多株国际流行病毒株(新冠突变株A,新冠突变株B.1.1.7,新冠突变株B.1.351,新冠突变株P.1,新冠突变株B.1.617.1和新冠突变株B.1.617.2),其IC50均在0.1μg/mL左右。本发明还涉及该组中和抗体的制备方法和用途。本发明的3株抗体在两两联合使用时具有协同中和病毒的作用,因此这3种抗体的组合可以用于COVID‑19紧急预防和/或治疗,具有全人源化,高表达,稳定性好的特点,适合产业化。此外,该抗体还可用于制备SARS‑COV‑2病毒检测试剂,发现有效中和抗原表位及开发SARS‑COV‑2重组蛋白及亚单位疫苗。

技术领域

本发明公开了一种多肽,更具体地,本发明公开一种抗体。

背景技术

SARS Cov-2(也称为2019-nCov)属于正链RNA病毒的一种,属 于冠状病毒家族的β属,其编码四种结构蛋白:spike(S),envelope(E), membrane(M),和nucleocapsid(N)、16种非结构蛋白,及5-8种辅助蛋 白质。SARS Cov-2利用病毒表面的S蛋白与宿主细胞受体-血管紧张素 转换酶II(ACE2)进入细胞。S蛋白根据蛋白结构功能又被分为两个功 能单位,即S1和S2蛋白亚基。S1可分为NTD(N-terminal domain) 和RBD(Receptor binding site),RBD区域长约240个氨基酸,主要与 宿主细胞受体结合,S2在病毒和细胞膜融合起作用。根据已有的报导, 中和抗体主要作用于RBD区域,抗体结合于RBD,阻碍RBD与ACE2 的结合,从而阻止病毒感染细胞。

目前国内外均有新冠中和抗体的分离研究报道,采用单细胞分选和 抗体基因组深度测序方法,一批针对RBD的人源化单克隆抗体被分离 出来,如1F11、2F6、CA1、CB6、BD-368-2等,这些抗体展现出了较 强的体外中和活性(IC501μg/ml),在表达ACE2的转基因小鼠动物 体内也展现出了较好的治疗效果,可以显著降低小鼠肺部的病毒载量。 但SARS-Cov-2处于不断变异中,一旦感染了中和表位发生变异的病毒, 则已有的中和抗体将不再具有中和作用。事实上,已经有新冠突变株 B.1.1.7(N501Y、D614G)、新冠突变株P.1(N501Y、E484k、k417T、 D614G)、新冠突变株B.1.351(K417N、E484K、N501Y、D614G),新冠 突变株B.1.617(L452R、E484Q、D614G)相继出现,该三毒株对部分 中和抗体或疫苗诱导出的抗体不敏感,且由于其较强的传播能力被世界 卫生组织列为VOC(Variants of concern,受关注的变异病毒)。因此,有 必要分离出更多的强效中和抗体作为备选,将这些针对不同表位的中和 抗体进行各种配伍,探索鸡尾酒疗法,可以更有效地避免病毒发生免疫 逃逸,目前科学界尚无已报道的类似广谱抗体以及抗体组合物。本发明 的目的就是提供一组具有高中和活性抗新型冠状病毒单克隆抗体,在此 基础上并提供所述高中和活性抗新型冠状病毒单克隆抗体在制备新冠病 毒病治疗药物中的应用。

发明内容

基于上述发明目的,本发明首先提供了一种人源化广谱高中和活性抗 新型冠状病毒单克隆抗体,所述抗体的重链可变区的CDR1、CDR2和 CDR3以及轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列分别如下 所示:

(1)SEQ ID NO.1的第26-33、51-58和97-112位氨基酸以及SEQ ID NO.3的第27-33、51-53、90-99位氨基酸;或者

(2)SEQ ID NO.5的第26-33、51-58和97-114位氨基酸以及SEQ ID NO.7的第27-38、56-58和95-103位氨基酸;或者

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