[发明专利]一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，提供了一种1‑烃基‑6‑氯‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶化合物的制备方法。本发明的制备方法以2,4‑二氯嘧啶‑5‑甲醛和烃基肼盐酸盐为原料，相比6‑氯吡唑并[3,4‑d]嘧啶，成本低；同时，本发明以2,4‑二氯嘧啶‑5‑甲醛和烃基肼盐酸盐为原料，2,4‑二氯嘧啶‑5‑甲醛中的醛基先和烃基肼形成腙以后再环化，因此，烃基位置为1位，没有2位异构体产生，故而收率高；另外，溶剂甲醇对烃基肼盐酸盐溶解性好，反应速度快，收率高。实施例的数据表明：所述1‑烃基‑6‑氯‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶化合物的收率为72.6～82.8％。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法。

背景技术

1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物是一种非常重要的医药中间体，常用于制备JAK3抑制剂药物。欧专专利WO2016/100349A2、WO2013/41605A1和WO2020/132269A1公开了以6-氯吡唑并[3,4-d]嘧啶和卤代物为反应原料经烷基化反应制得1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物；该的原料6-氯吡唑并[3,4-d]嘧啶价格昂贵，导致成本高；同时，因有异构体产生，进而还导致最终1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的收率低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法。本发明提供的制备方法原料成本低、1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物收率高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，包括以下步骤：

将2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐、甲醇和缚酸剂混合，进行环化反应，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物；

所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物具有式I所示结构：

所述式I中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或取代苯基。

优选地，所述烃基肼盐酸盐具有式II所示结构：

R-NHNH₂·HCl式II；

式II中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或取代苯基。

优选地，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和烃基肼盐酸盐的摩尔比为1：(1～2.5)。

优选地，所述缚酸剂为三乙胺。

优选地，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛和缚酸剂的摩尔比为1：(3～3.5)。

优选地，所述2,4-二氯嘧啶-5-甲醛、烃基肼盐酸盐、甲醇和缚酸剂混合，进行环化反应的操作包括：

将烃基肼盐酸盐和甲醇混合，得到烃基肼盐酸盐溶液；在所述烃基肼盐酸盐溶液中滴加部分缚酸剂，进行酸碱中和反应，得到酸碱中和反应体系；

在所述酸碱中和反应体系中依次加入2,4-二氯嘧啶-5-甲醛甲醇溶液和余量缚酸剂，进行环化反应，得到所述1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物。

优选地，所述部分缚酸剂和余量缚酸剂的摩尔比为(2.0～2.2)：1。

优选地，所述酸碱中和反应的温度为-5～5℃，时间为0.5～1h。