[发明专利]喹唑啉类衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本系列化合物分子对ATR具有抑制活性，可用于制备ATR抑制剂药物，在以LoVo细胞为例的多种细胞株中展现出较强的细胞抗增殖活性，同时在动物实验中也具有良好的抗肿瘤活性；因此，本系列化合物为ATR小分子抑制剂药物、治疗和/或预防癌症药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

共济失调的毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在DNA复制应激反应中起关键作用。ATR与共济失调性毛细血管扩张突变激酶(ATM)和DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)均属于磷脂酰肌醇3激酶样激酶(PIKK)家族，是DNA损伤反应(DDR)的重要组成部分；DDR已发展为识别、发信号并促进受损DNA的修复。与ATR对DNA复制应激压力的反应不同，ATM和DNA-PK主要对DNA双链断裂反应。通常，DDR通过网络协调识别、发信号和修复受损的DNA，从而确保基因组稳定性。大量研究表明，具有ATM突变或功能丧失，或具有其他促进复制性应激的DDR缺陷的肿瘤细胞通常更依赖于ATR存活。基于合成致死性的原理，这提供了使用ATR抑制剂杀死癌细胞而保留正常的非癌细胞的可能性。因此，开发ATR激酶抑制剂用于相关癌症治疗具有重要的应用价值。

发明内容

本发明开发了一类新型的喹唑啉类衍生物及其制备方法，该喹唑啉类衍生物在酶、细胞和动物上展现出良好的抗肿瘤活性，可用于制备ATR抑制剂。

本发明首先提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

氮杂环A选自：取代或未取代的4～10元氮杂环烷基，其除式Ⅰ所示N外，还含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；氮杂环A中，所述取代的4～10元氮杂环烷基的取代基选自：C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基、氨基、磺基；

R₁选自：H、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮、磺酸酯基；R₁中，所述5～10元杂芳基含有1～3杂原子，杂原子为N、O或S；R₁中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基、取代吡啶酮的取代基选自：C1～C8烷基、5～10元环烷基、氰基、氨基、C1～C8烷氧羰基；R₁中，所述5～10元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；

R₂选自：H、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮、磺酸酯基；R₂中，所述5～10元杂芳基含有1～3杂原子，杂原子为N、O或S；R₂中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基、取代的吡啶酮的取代基选自：C1～C8烷基、5～10元环烷基、氰基、氨基、C1～C8烷氧羰基；R₂中，所述5～10元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；

R₁和R₂不同时为H；

R₃选自：取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、R₃中，所述5～10元杂芳基含有1～3杂原子，杂原子为N、O或S；R₃中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自：C1～C8烷基、氨基、C1～C8烷氧基、羟基、C1～C8烷氧羰基、卤素、5～10元环烷基；R₃中，所述5～10元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S。