[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂及其应用，所述酪氨酸激酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的结构如式(一)所示：其中，R1、R3和R4独立地为氢、取代或未取代的C1‑4烷基；所述取代是被至少一个下述基团取代：卤素、硝基、氨基、氰基和苯基；R2独立地为氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C1‑2烷基、取代或未取代的C1‑2烷氧基；所述取代是被至少一个下述基团取代：卤素、硝基和苯基；所述酪氨酸激酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐在实际应用过程中以药物组合物的形式存在，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。该酪氨酸激酶抑制剂及其应用，能够用于预防和治疗酪氨酸激酶介导的疾病，包括甲状腺癌，肾细胞癌，肝癌等，主要是HCC。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，更涉及一种酪氨酸激酶抑制剂，以及在预防和治疗酪氨酸激酶介导的疾病中的应用，具体为一种酪氨酸激酶抑制剂及其应用。

背景技术

肝癌是全球第六大癌症的病因，也是第四大常见的癌症死亡原因。中国是肝癌大国，据统计，全世界每年新增肝癌患者约70万，而中国约占一半，约36万左右。

肝细胞癌(HCC)占所有原发性肝癌的75％-85％，它是一种具有高度血管依耐性的实体肿瘤。HCC发生过程中，血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源生长因子受体(PDGFR)异常，可使RAS/MAPK通路下游上调，导致血管生成增加和细胞增殖，与HCC和转移相关。

乐伐替尼于2015年2月获FDA批准用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。2018年，FDA证实批准乐伐替尼用于初治晚期不可手术的肝细胞肝癌的治疗。相隔不到一个月，中国CFDA正式确认乐伐替尼在国内获批上市，用于晚期肝癌的一线治疗。虽然研究证实乐伐替尼药效要好于索拉菲尼，但乐伐替尼仍存在缺陷。

乐伐替尼开发之初，其目的是用于甲状腺癌的治疗，并不是针对HCC开发。其体外研究表明，其作用于VEGFR效果较好，但作用于PDGFR效果较弱。作用于VEGFR2-3比作用于FGFR1、PDGFR选择性高10倍。

另外，由于乐伐替尼游离态(结构式如式①)在各种常用溶剂中均很难溶，合成其甲磺酸盐时，选用醋酸为溶剂，然后加入甲磺酸成盐(参考日本卫材专利WO2016/031841)，该工艺不可避免的会导致基因毒性杂质的出现(结构式如式②)，合成乐伐替尼时，只能尽可能的减少基因毒性杂质，而难以除去该杂质。

口服乐伐替尼不良反应较多，如高血压、腹泻、食欲降低、体重减轻和疲劳等。如此多的副反应，也可能与乐伐替尼各种基因毒性杂质太多有关。

针对以上缺陷，本发明对乐伐替尼的结构进行了改良，以期望其针对肝癌能发挥出更好的药效，同时减少药物中基因毒性杂质，降低药物副作用；因此，我们提出一种酪氨酸激酶抑制剂及其应用，以便于解决上述中提出的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酪氨酸激酶抑制剂及其应用，用于预防和治疗酪氨酸激酶介导的疾病，包括甲状腺癌，肾细胞癌，肝癌，胃癌等。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种酪氨酸激酶抑制剂，所述酪氨酸激酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的结构如式(一)所示：

其中，R1、R3和R4独立地为氢、取代或未取代的C1-4烷基；所述取代是被至少一个下述基团取代：卤素、硝基、氨基、氰基和苯基；

R2独立地为氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C1-2烷基、取代或未取代的C1-2烷氧基；所述取代是被至少一个下述基团取代：卤素、硝基和苯基。

优选的，所述酪氨酸激酶抑制剂或药学上可接受的盐的优选化合物的结构式如式(二)和式(三)所示：