[发明专利]CDK9激酶抑制剂

说明书

本申请涉及CDK9激酶抑制剂，提供了具有式(I)的化合物或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，和包含其的药物组合物。还提供了化合物和药物组合物的在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

技术领域

本申请涉及CDK9激酶抑制剂，更具体地涉及具有式(I)的化合物，或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，包含前述药物组合物及其应用。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞增殖、凋亡和转录等生物过程中发挥重要作用。在人体细胞中包含20多种CDK激酶，根据它们的生物学功能可以大概分为两类：一类与细胞周期调控相关如CDK1-6，另一类与转录相关如CDK7-13(Genome Biology 2014,15:122)。CDK的在细胞中的活性受其它调控蛋白如不同种类的细胞周期蛋白(Cyclin)或抑制蛋白(CKI)的控制。肿瘤的发生往往伴随着细胞的过度活化、细胞周期的失控、抗凋亡和持续性增殖，而CDK在细胞内外信号的调节下对细胞周期和转录过程发挥着重要的调控作用。在癌细胞中，CDK-cyclin的活性往往是失调的，可能的原因包括：信号传导通路的过度激活、cyclin的过度表达、CDK的异常扩增、内源性抑制因子的失活或缺失，因此CDK家族的抑制剂在抗肿瘤方面受到了极大的关注。

CDK9是CDK家族中的重要成员，主要参与转录调控过程，其与一些细胞周期蛋白(如T1、T2a、T2b、K)参与组成正性转录延长因子(P-TEFb)复合物，并作为P-TEFb的亚单位参与转录的延长过程，在转录过程中发挥重要作用。其中CDK9可以调控MYC蛋白和短寿命抗凋亡蛋白的RNA转录,可以作为抗肿瘤的靶标(WO2017055196A1)。CDK9抑制剂会导致抗凋亡蛋白Mcl-1、XIAP等下调，而这些蛋白具有维持肿瘤细胞稳定性的作用，因此可以诱导肿瘤细胞凋亡。CDK9还参与许多其它的细胞功能的调节，同样起到促进肿瘤细胞存活的作用，对CDK9进行抑制还可以起到抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用。多种肿瘤细胞如多发性骨髓瘤、血液系统癌症、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等对CDK9的抑制敏感，因此CDK9抑制剂尤其在这些肿瘤细胞中有较大的应用潜力(US2014275153A1；Cell Chemical Biology2021,28:134；Journal of Medicinal Chemistry 2020,63:15564；Journal ofExperimentalClinical Cancer Research 2018,37:36)。CDK9抑制剂还可以与针对其它靶点的药物如BTK抑制剂、BCL2抑制剂、PD-1抗体等联合用药能够产生更好的生物活性(Cancers 2021,13:2181；Cell 2018,175:1244；Leukemia 2020,34:1646)。因而，开发新的CDK9抑制作为治理癌症的药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。

因此，CDK9抑制剂仍有待进一步研究和开发，以便为有此需要的患者提供更多的选择。

发明内容

本申请旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。

为此，本申请的一个目的是提供具有式(I)的化合物，或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

本申请的另一个目的是提供包含前述化合物的药物组合物。

本申请的另一个目的是提供前述化合物或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

在第一方面，本申请在一些实施方案中提供了具有式(I)的化合物，或者其立体异构体、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

X是N或CR₃，其中R₃是H、卤素(优选F)、CN、或任选取代的烷基；