[发明专利]还原型谷胱甘肽防止肺结节增大恶变的药物用途

说明书

本发明涉及还原型谷胱甘肽防止肺结节增大恶变的药物新用途，还原型谷胱甘肽能够用于临床早期阻截肺癌的发生，其机制为通过抑制PI3K/AKT/FoxO通路，修复线粒体功能，逆转Warburg效应，抑制炎症因子IL‑6的释放，从而抑制炎症的癌变进程，发挥其抗炎和抗癌的作用。

技术领域

本发明涉及还原型谷胱甘肽的药物新用途，特别是涉及针对肺部早期小结节或磨玻璃影(小于8mm)，防止其增大和恶变的药物新用途。

背景技术

肺癌是全球范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤之一。大多数患者早期无症状，多是体检时发现肺结节，并逐步由结节进展为肿瘤，然后侵袭转移。

降低肺癌病死率最有效的方法是早期发现肺癌，因此CT筛查和随访肺结节成为早期诊断肺癌的重要手段。在中国，肺结节的检出率高达26.32%。但仅仅是随访，并不能阻止肺结节的增大和恶变，由于缺乏有效的干预手段或药物，即使按照指南给予定期随访，仍有高达68.9%的肺结节发生恶变。因此，急需给予合适的干预措施，阻止肺结节增大和恶变，防止肺癌的发生和发展，降低肺癌发病率，并节省因肺癌而造成的巨大医疗支出。

慢性炎症作为肿瘤发展的标志之一，在肺结节恶变的过程中发挥着重要作用。近年来多个研究表明，慢性炎症可以通过突变的积累、表观遗传学改变以及抑制或激活肿瘤信号通路，在各个节点促使肿瘤的发生，包括DNA损伤、无限复制、逃避细胞凋亡、促进血管生成以及组织的侵袭和转移。因此，全身炎症在肿瘤的发生发展过程中扮演着十分重要的角色。

线粒体全面参与炎症反应过程，影响肿瘤的发生和进展(Mitochondria ininnate immune responses[J]. Nature reviews. Immunology, 2011, 11: 389-402.；Mitochondria in the regulation of innate and adaptive immunity[J]. Immunity,2015, 42: 406-17.)。在全身炎症导致肿瘤发生的过程中，线粒体是调节炎症反应的中心枢纽。线粒体功能障碍如Warburg效应、复合物功能下降等可以导致炎症因子的表达，并促进肿瘤的发生发展。

Hoffmann等发现，线粒体功能耗竭的A549细胞，趋化因子和炎症因子(如IL-6)水平高表达。因此，线粒体功能不全是炎症发生和肿瘤恶性转变的关键因素。

1920年，德国生化学家Warburg发现肿瘤细胞为了满足细胞快速增殖的需求，改变其自身细胞代谢途径，呈现出从线粒体氧化磷酸化向需氧糖酵解的转换现象。既往研究也表明，线粒体参与炎症癌变，IL-6在其中起到重要作用。一方面，高水平的糖酵解和低水平的氧化磷酸化诱导T细胞产出更多的细胞因子，促进炎症发生和IL-6上调；另一方面，多个研究发现，IL-6的过度释放会导致糖酵解水平进一步升高，这提示糖酵解引起的IL-6上调，可能进一步再推动糖酵解水平，形成恶性循环，促进肿瘤发生发展。

IL-6是促进炎症发生的重要细胞因子(Inflammation and Cancer: Triggers,Mechanisms, and Consequences[J]. Immunity, 2019, 51(1): 27-41.)，在慢性炎症到肿瘤的过程中发挥着重要作用。当机体受到病原微生物感染、应激等刺激时，细胞线粒体会发生损伤，进而影响炎症因子IL-6的分泌以及细胞焦亡。Taniguchi等(Pulmonary nodulesin patients with Nonpulmonary cancer: not always metastases[J]. Glob Oncol,2016, 2: 138-44.)研究发现，在IL-6等炎症因子作用下，细胞内NF-κB、STAT3等重要转录因子活化，引起肿瘤的发生发展。因此，在炎症的癌变过程中，IL-6发挥着重要作用。