[发明专利]Pim1小分子抑制剂在制备防治强直性脊柱炎产品中的应用

说明书

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及Pim1小分子抑制剂在制备防治强直性脊柱炎产品中的应用，本发明使用Pim1的特异性小分子抑制剂AZD1208，通过体内及体外实验证明了Pim1在Th17分化中的重要作用，证实了Pim1可作为阻断Th17分化与IL‑17A分泌的靶点，并验证了用AZD1208治疗AS的安全性、有效性、可行性。与IL‑17A单克隆抗体相比，pim1通过阻断Th17分化治疗AS，在机制上处于IL‑17A单克隆抗体作用的上游，因此本发明能为治疗AS提供了新的靶点以及新的途径，为AS患者尤其是IL‑17A单克隆抗体治疗效果不佳的患者提供新的选择。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及Pim1小分子抑制剂在制备防治强直性脊柱炎产品中的应用。

背景技术

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一种常见的自身免疫性疾病。AS发病率较高，在我国约为0.2-0.54％，好发于青壮年，男女比例为2-3:1。AS的病理特征为累及中轴骨关节的慢性进行性炎症与病理性成骨，临床主要表现为炎性腰背痛和中轴骨关节强直畸形，在疾病的慢性进展中，患者的劳动能力逐渐下降甚至丧失，严重影响生活质量。因AS无法完全治愈，给国家和个人带来了沉重的经济负担。

目前，AS的发病机制尚未完全阐明，但近年来越来越多的研究表明，Th17细胞及其分泌的IL-17A在AS的发生发展中起到重要的推动作用。Th17由外周血T细胞发育而来，其分化水平与AS疾病活动度呈正相关关系，其分泌的IL-17A参与了AS病理生理的多个过程。IL-17A在AS起止点炎的早期起到推动作用，介导炎症发生，同时IL-17A又充当起止点炎的放大器，诱导局部的间质细胞产生炎性因子参与炎症的反应过程。在骨组织中，IL-17A抑制成骨细胞和软骨细胞产生基质，诱导成骨细胞表达RANKL，激活破骨细胞，造成骨破坏。此外，IL-17A在AS患者的腰背痛症状中起到了敏化的作用，IL-17A通过降低疼痛感受器的刺激阈值，使患者对炎症刺激更加敏感，从而感受到更强的疼痛感。

目前，临床上治疗AS的药物主要有非甾体抗炎药(NSAIDs)、肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)、缓解病情抗风湿药(DMARDs)等。其中，NSAIDs类药物能改善部分患者腰背疼痛、晨僵、关节肿痛的症状，但仍有部分患者对NSAIDs类药物的治疗反应较差，且长期服用副作用明显。DMARDs类药物主要用于治疗外周关节炎者，但其对脊柱病变为主的AS治疗效果较差。TNFi能阻断TNF的活性，抑制病变进展，适用于NSAIDs类治疗无效、有关节外症状者。基于IL-17A在AS发生发展中的重要作用及临床评估，IL-17A单克隆抗体secukinumab于2020年在我国被批准用于治疗AS。Secukinumab虽在临床上展现了一定的治疗效果，但对部分AS患者仍存在效果不佳的情况。此外，Secukinumab价格昂贵，其使用对多数患者造成了较大的经济负担，因而普适性不高。因此，需要探索新的AS治疗靶点，并寻找特异性抑制该靶点的小分子抑制剂，以期为临床治疗AS带来安全有效的新方法。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明通过体内及体外实验发现，以Pim1作为新靶点，通过AZD1208等Pim1的特异性小分子抑制剂可以有效防治强直性脊柱炎，为强直性脊柱炎的防治提供了新的靶标，新的途径。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

本发明的首要目的是提供Pim1小分子抑制剂在制备防治强直性脊柱炎产品中的应用，所述Pim1小分子抑制剂为分子量小于1000Da的生物功能分子。

优选地，所述Pim1小分子抑制剂包括但不限于pim1特异性抑制剂AZD1208。

AZD1208的分子式为C₂₁H₂₁N₃O₂S，分子量为379.48，结构如下所示：