[发明专利](-)-Cytoxazone及(+)-4-epi-Cytoxazone的制备方法

说明书

本发明公开了(‑)‑Cytoxazone及(+)‑4‑epi‑Cytoxazone的制备方法，以D‑对羟基苯甘氨酸为原料，通过氯化亚砜催化下的甲酯化反应得到中间体2，接着用Boc酸酐保护氨基得到中间体3；以碳酸钾做碱，与碘甲烷在乙睛回流条件下反应得到化合物4；用硼氢化钠/氯化锂体系还原甲酯得到伯醇化合物5；接着用IBX氧化伯醇得到中间体6，然后与丙酮氰醇发生SN2反应得到中间体7，再用氯化氢的甲醇溶液回流得到中间体8，与三光气反应得到两个五元环化合物化合物9和10，最后分别用硼氢化钠还原得到(‑)‑Cytoxazone及其异构体(+)‑4‑epi‑Cytoxazone。本发明合成路线操作方便。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(-)-Cytoxazone及其异构体(+)-4-epi-Cytoxazone的制备方法。

背景技术

Cytoxazone化合物有四个异构体，其中(-)-Cytoxazone是天然产物。

(-)-Cytoxazone是从广岛的链霉菌(Streptomycessp.)中分离出来的一种微生物代谢物。它和非对映异构体(+)-4-epi-Cytoxazone都能够选择性抑制Th2细胞(对 Th1细胞无效)产生Ⅱ型细胞因子，因此具有很好的应用前景，可以用于治疗一系列细胞因子失调的疾病，如恶性淋巴瘤，风湿免疫系统疾病等。

(+)-4-epi-Cytoxazone相较(-)-Cytoxazone对革兰氏阳性菌(Bacillussubtilis)和革兰氏阴性菌(Escherichia coli)还具有更强的抗菌活性。

Cytoxazone自发现以来，很多研究小组完成了其化学全合成。不过目前文献报道的Cytoxazone合成路线存在试剂价格昂贵、立体选择性不好、实验操作不方便、反应条件苛刻、路线冗长导致总收率很低等问题，难以满足各种研究需要。

发明内容

为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(-)-Cytoxazone及其异构体(+)-4-epi-Cytoxazone的制备方法。所述技术方案如下：

第一方面，一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(-)-Cytoxazone的制备方法，包括以下步骤：

(1)取D-对羟基苯甘氨酸溶于甲醇中，冰水浴冷却到0度，缓慢滴加二氯亚砜，滴毕30分钟后升温回流反应，得到中间体2；

(2)将所述中间体2溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠和Boc酸酐，于室温下反应得到中间体3；

(3)将所述中间体3溶于乙睛，加入碳酸钾和碘甲烷，加热回流反应，得到化合物4；

(4)取所述化合物4溶于四氢呋喃/乙醇混合溶剂，于冰水浴条件下加入硼氢化钠和氯化锂，30分钟后于室温下反应得到化合物5；

(5)将所述化合物5溶于DMSO中，加入IBX，于室温下反应得到中间体 6；

(6)将所述中间体6溶于二氯甲烷，加入三乙胺和丙酮氰醇，于室温下反应得到中间体7；

(7)将所述中间体7溶于甲醇，冰水浴冷却到0度，缓慢滴加乙酰氯，滴毕30分钟后升温回流反应，减压浓缩得到中间体8；

(8)将所述中间体8溶于四氢呋喃，冰水浴冷却到0度，加入N,N-二异丙基乙胺和三光气，30分钟后升至室温，反应得到化合物9和10；

(9)将所述化合物9溶于四氢呋喃/水混合溶剂，于冰水浴条件下加入硼氢化钠，30分钟后于室温下反应得到(-)-Cytoxazone；

所述中间体2的结构式为