[发明专利]白细胞介素32作为靶点在筛选靶向治疗食管鳞癌药物中的应用

说明书

本发明属于医学、细胞生物学、生物化学、分子生物学技术领域，提供了白细胞介素32即IL32作为靶点在筛选靶向治疗食管鳞癌药物中的应用。将白细胞介素32作为靶点筛选抗食管鳞癌药物的活性成分，即特异性的白细胞介素32靶向抑制剂。ESCC肿瘤样本中IL32的表达量显著高于癌旁组织，敲低IL32显著抑制ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达IL32促进ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。蛋白印迹显示IL32促进ESCC细胞发生上皮间质转化。IL32基因可能通过促进ESCC细胞发生上皮间质转化从而发挥促癌作用，抑制IL32可能成为治疗ESCC的一种方法。

技术领域

本发明属于医学、细胞生物学、生物化学、分子生物学技术领域，具体涉及白细胞介素32作为靶点在筛选靶向治疗食管鳞癌药物中的应用。

背景技术

食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率居全球第七位，死亡率居全球第六位。我国是食管癌高发国家，发病率和死亡率分别高居所有恶性肿瘤的第六位和第四位，其组织学类型以食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）为主，发病人群主要集中在我国山西、河南、河北交界的太行山区、新疆地区和闽粤一带。由于ESCC早期缺乏特异症状，临床缺乏早期诊断的特异性标志物以及有效的治疗靶点，因此发现晚、疗效差、临床预后极差，5年总体生存率只有30%。因此加强对食管癌尤其是ESCC的癌变机理、转移机制的研究、筛选早期诊断和预后预测标记物、寻找新的治疗靶点有着重要的意义。

白介素32（Interleukin 32，IL32）是一种新近发现的炎症因子。IL-32基因（GeneID: 9235，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/338968905）定位于人16p13.3，1992年Dahl等人首次发现其选择性地表达于IL-2活化的自然杀伤细胞因此命名为自然杀伤因子4（natural killer cell transcript 4，NK4）[1]；进一步研究发现其具有促炎作用，因此更名为IL-32[2-4]。IL-32含有８个外显子，因其pre-mRNA水平的不同剪接，形成９种不同亚型，每个亚型都含有一个与细胞粘附相关的精氨酸(R)-甘氨酸(G)天冬氨酸(D)序列[5]。

作为一种炎性因子，IL32主要在免疫细胞及上皮细胞表达，可诱导IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等多种炎性因子的表达，在病原微生物感染和炎性疾病包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺炎等的发生发展过程中发挥抗炎或促炎作用。此外，IL-32在肿瘤中发挥重要作用，可通过不同信号通路如NF-κB、VEGF-STAT3、MMP-2等影响人类肿瘤如乳腺癌、肺癌、头颈鳞癌、胃癌、肝癌、卵巢癌等的侵袭、转移、增殖以及凋亡。

但目前在食管鳞癌相关的研究报道较少。Nabeki B等发现179例ESCC术后患者中IL32阳性与Treg细胞高浸润均与肿瘤T分期呈正相关，均显示预后差，二者联合可作为食管癌预后因素之一[6]。2020年Diakowska D等研究发现，IL32在ESCC中组织和血清中均高表达，与分期晚及淋巴结转移有关[7]。Yousif NG等人通过65例食管癌样本和35例正常食管组织的免疫组化发现发现食管癌组织中IL32及磷酸化的NF-κB和p38 MAPK表达均显著上调，提示IL32可能激活二者促进食管癌的发生发展[8]。但对IL32在ESCC中的作用和分子机制尚不清楚，能否作为治疗ESCC的靶点尚无报道。

发明内容