[发明专利]靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用

说明书

本发明提供一种靶向抑制HIF‑2α的载药微球制备方法用于制备载药微球。通过微球体系共载PT‑2385，形成PT‑2385有效缓释体系，降低PT‑2385毒副作用的同时，能够靶向抑制HIF‑2α的表达，提升其抗肿瘤作用。同时，PT‑2385和阿霉素共载微球能够在体内达到长期缓释的作用，从而发挥长效抗肿瘤作用。另外，使用乳化交联法制备PT‑2385和阿霉素共载的靶向抑制HIF‑2α的新型载药微球，利用戊二醛作为交联剂，盐酸作为催化剂，适用于微球的批量生产，可快速制备得到不同粒径范围的载药微球。本发明还提供载药微球及其应用。

技术领域

本发明涉及微球制备技术领域，具体涉及一种靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法及载药微球。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是全球范围内高发的恶性肿瘤，严重威胁人类生命健康。肝癌具有发病隐匿、恶性程度高且进展迅速等特点，这也导致75％以上的患者临床确诊时已处于中晚期，失去外科手术切除的最佳时机，往往只能选择放化疗以及介入治疗等姑息性疗法，临床应对策略极为有限。针对这部分中晚期肝癌患者，以经导管动脉化疗栓塞术(TACE)为基础的介入综合治疗展现出卓越的抗肿瘤疗效，并逐渐成为目前临床上中晚期肝癌的重要治疗手段。TACE主要是通过导管选择性或超选择性地插入到肿瘤供血靶动脉，注入适量的栓塞剂，阻断肿瘤血管，从而引起肿瘤组织的缺血坏死，将抗癌药物和栓塞剂混合进行栓塞即可起到化疗性栓塞作用。目前临床上常利用载药微球进行TACE治疗，其是将化疗药包载在微球中，并通过微球骨架的降解实现化疗药物的缓慢释放，降低了化疗药物的全身血药浓度，从而减少化疗药物不良反应的发生。然而，目前的载药微球仍存在治疗效能低的问题，其肿瘤客观反应率仅为44％，且短期复发率高达29％，极大地限制了TACE在临床上的广泛推广应用。因此，亟需基于现有的载药微球治疗体系，进一步提升其载药微球整体治疗效能。

TACE术后瘤内从核心坏死区域到边缘残留肿瘤组织可形成独特的梯度缺氧微环境，这是引起TACE抵抗，并促进肿瘤局部进展和远处转移的重要调控因素。已有大量的研究证实TACE术后的梯度缺氧微环境的主要效应因子是缺氧诱导因子(HIF)，其是肿瘤缺氧微环境中的关键调控因子。

以往的研究更多的是关注HIF-1α在TACE预后中的作用，这很大原因是由于HIF-1α主要再栓塞的早期发挥作用。HIF-2α是HIF家族的亚型之一，以往的研究证实HIF-2α能够在长期持续缺氧状态下起关键作用，与肿瘤缺氧后期的局部进展、新生血管形成、远处转移和耐药等预后密切相关。TACE作为一个引起长期堵塞肿瘤供血动脉的疗法，HIF-2α是影响其预后的关键调控因子，但靶向抑制HIF-2α的新型载药微球仍未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用。

本发明的技术方案概述如下：

一方面，本发明提供靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法，制备方法包括：

S1、将100质量份的PVA溶解于水中，形成PVA溶液；

S2、在PVA溶液中，加入1质量份的透明质酸，在60℃以下搅拌加热，溶解形成HA-PVA溶液；

S3、将0.2质量份的PT-2385和1质量份的阿霉素溶于HA-PVA溶液中，作为乳液水相；

S4、制备乳液油相；

S5、将步骤S3中的乳液水相与步骤S4中的乳液油相混合，搅拌得到W/O的乳剂；

S6、加入交联剂和催化剂，搅拌形成微球；

S7、洗涤及干燥后、称重，得到标准的载药微球。

进一步地，步骤S4包括：

在液态石蜡中加入油溶性表面活性剂，混合搅拌试纸充分溶解后，制备得到乳液油相。