[发明专利]电荷反转型超分子聚肽前药纳米粒子及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种电荷反转型超分子聚肽前药纳米粒子及其制备方法和在制备肿瘤治疗药品中的应用，属于生物医药技术领域。该电荷反转型超分子聚肽前药纳米粒子由柱[5]芳烃‑聚（L‑赖氨酸）和吡啶‑聚（L‑赖氨酸）负载二氢卟吩制成。本发明的纳米粒子进入肿瘤细胞后，在660 nm近红外光照射下，负载的二氢卟吩能够释放活性氧，从而杀死肿瘤细胞，实现光动力治疗；同时改活性氧能够使链接阿霉素的铜缩硫醇链接键断裂，从而释放出游离的化疗药物阿霉素，杀死肿瘤细胞，进行化疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种电荷反转型超分子聚肽前药纳米粒子及其制备方法和在制备肿瘤治疗药品中的应用。

背景技术

目前，聚肽的合成方法主要是通过一级胺或碱性引发剂引发单体α-氨基酸-N-羧基酸酐(NCA)的开环聚合法(ROP)，其功能化则是利用具有功能基团的氨基酸单体(如半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)，对聚肽的侧链进行功能化修饰。在药物输送方面的应用，科研工作者主要是合成两亲性聚肽共聚物，利用其自组装形成囊泡、胶束、纳米管和纳米线等纳米载体来负载一种或多种药物。然而，传统的两亲性聚肽是通过共价键链接亲疏水链段，其合成过程复杂且分子量也难以精确调控，从而影响其组装体的形貌和尺寸，而这又对纳米药物的抗肿瘤效果有着十分重要的影响。为了充分发挥刺激响应性聚肽纳米药物输送体系的潜力，急需一种高效简洁的方法来制备多功能两亲性聚肽。因此，通过在聚肽中引入大环化合物，如环糊精、杯芳烃、葫芦脲、柱芳烃等，利用主客体识别作用进一步构建两亲性超分子聚肽，不仅简化了合成步骤，缩短了制备过程和成本，还使得组装体的尺寸和形貌更易于预测和调控，有利于实现纳米药物在肿瘤部位的富集和肿瘤细胞内药物的可控释放。该合成策略同时也具有易于功能化和结构多样性的优点，为设计多功能聚肽纳米药物输送体系提供了良好的技术途径。

此外，传统的聚肽纳米药物输送体系大多是将化疗药物包封在纳米载体内部，利用EPR效应将药物输送到肿瘤部位。该方法虽然在一定程度上改善了抗肿瘤的效果，但存在载药率低、药物过早泄露、稳定性差等问题。为此，将小分子药物通过刺激响应性化学键链接在聚肽侧链或末端上，制备出聚肽-药物缀合物(简称聚肽前药)，不仅提高了载药效率，增强了药物的溶解性和稳定性，降低了药物的系统毒性，而且链接的化学键在内部或外部刺激源的作用下，可以响应性地释放出药物，实现对药物的控制释放，提高治疗效果。因此，将刺激响应性、聚肽前药和纳米药物输送体系相结合，设计制备刺激响应性的聚肽前药体系，对癌症治疗领域具有重要的研究意义以及实用价值。

文献pH-Responsive Chimaeric Pepsomes Based on Asymmetric Poly(ethylene glycol)-b-Poly(_L-leucine)-b-Poly(_L-glutamic acid)Triblock Copolymerfor Efficient Loading and Active Intracellular Delivery of DoxorubicinHydrochloride(Peipei Chen et al.Biomacromolecules2015,16,1322-1330)报道了一种三嵌段聚肽纳米药物的制备、其性能的研究及其在肿瘤治疗中的应用。但是，上述体系中负载抗癌药物阿霉素的三嵌段聚肽纳米药物的制备复杂，仅仅只有化疗的抗肿瘤手段，并且结构单一，阿霉素通过物理包覆负载，存在药物早泄的情况，不能实现对耐药肿瘤的有效治疗，在临床中很难转化和应用。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种电荷反转型超分子聚肽前药纳米粒子的制备与抗肿瘤应用，以解决原有技术中载药效率低、纳米药物不稳定和药物泄露的问题，以及化疗与光动力治疗的联合治疗等问题。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：