[发明专利]他克莫司眼用制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了他克莫司眼用制剂及其制备方法和用途。本发明以单官能的POSS、PEG和PPG聚合得到了一种共聚物MPEP，该共聚物MPEP表现出对温度敏感的溶胶‑凝胶转变行为，这种热响应性水凝胶搭载干眼症药物他克莫司后改善了药物的水溶性，同时提高了在眼表粘膜的粘附性，延长了药物保留时间，形成长效眼部药物递送系统。与其他的他克莫司制剂相比，本发明的他克莫司眼用制剂显示了更好的干眼症治疗效果。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及他克莫司的制剂。

背景技术

干眼症是一种多因素导致的眼表疾病，伴有泪膜不稳定性和高渗性。干眼症引起的炎症会导致角膜上皮受损和神经感觉异常。根据全球多个研究中心的临床流行病学调查，干眼症的患病率占总人口的4.1％至23.7％。干眼症对患者的生活质量和经济负担产生了巨大影响。

目前，含有疏水性大环内酯类免疫抑制剂他克莫司(FK506)的滴眼液可通过阻断T细胞依赖性免疫反应来缓解干眼症。但是，FK506是一种高度疏水的物质，几乎不溶于水，并且很难溶于亲水性制剂中，这会降低药物效力，甚至在某些患者中引起灼伤和刺痛。此外，眼睛的活动(例如眨眼、眼泪分泌和鼻泪引流)会迅速从眼表清除FK506，从而导致现有商业滴眼液的生物利用度低。为了保证治疗效果，通常需要将药物给药频率提高到每天四到五次，但这又增加了副作用的风险。

因此，还有必要针对药物水溶性的改善、药物在眼表面停留时间的延长等进行进一步研究。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了他克莫司眼用制剂及其制备方法和用途。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：

一种他克莫司眼用制剂，所述他克莫司眼用制剂中，他克莫司搭载于MPEP(聚(MPOSS-PEG-PPG氨基甲酸酯)共聚物)，所述MPEP为MPOSS、PEG(聚乙二醇)和PPG(聚丙二醇)的共聚物。

所述MPEP可自组装形成胶束并将所述他克莫司包裹在胶束中，形成载药胶束，即为所述他克莫司眼用制剂。

进一步地，所述他克莫司眼用制剂在眼表可转变为凝胶。在眼表温度(约34.5℃)下，MPEP的临界胶凝温度(CGT)约为5wt％，即他克莫司眼用制剂中的MPEP浓度约为5wt％及以上时，即可在眼表转变为凝胶。

一实施例中：所述他克莫司眼用制剂中，他克莫司与MPEP的重量比为1：15～25。

一实施例中：用于共聚形成所述MPEP的原料中，PEG、PPG的投料重量比为1～3：0.5～1.5，MPOSS的投料重量百分比为0.3～3％。

优选地，所述MPOSS的投料重量百分比为1.5～2.5％，得到的MPEP的效果最佳。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：

一种他克莫司眼用制剂的制备方法，包括：将所述MPEP与所述他克莫司溶于挥发性有机相中，在搅拌下将其滴加到水相；除去所述挥发性有机相，得到所述他克莫司眼用制剂，为MPEP自组装形成胶束并将所述他克莫司包裹在胶束中形成的载药胶束。

一实施例中：所述挥发性有机相包括丙酮，所述水相包括磷酸盐缓冲液。

一实施例中：所述MPEP的制备方法包括：保护气氛下，PEG、PPG和MPOSS在无水甲苯中，以HDI(1,6-六亚甲基二异氰酸酯)为扩链剂，以DBT(二月桂酸二丁基锡)为催化剂，105～115℃反应(反应时间例如20～30h)得到所述MPEP。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：

一种他克莫司眼用制剂在制备治疗干眼症的药物中的用途。