[发明专利]一种PPAR-γ配体—4,5-二氮芴-罗丹宁轭合物及其制备方法和抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一种PPAR‑γ配体—4,5‑二氮芴‑罗丹宁轭合物及其制备方法和抗肿瘤应用，4,5‑二氮芴‑罗丹宁轭合物的结构式为：R的结构式如YINQ‑1、YINQ‑2、YINQ‑3、YINQ‑4、YINQ‑5、YINQ‑6、YINQ‑7、YINQ‑8、YINQ‑9、YINQ‑10中的一种；。经体外抗肿瘤活性实验证明，本发明的化合物对多种肿瘤细胞具有广泛的杀伤力和一定选择性，其中抗肿瘤效果最好的化合物YINQ‑9对人黑色素瘤A375细胞、人乳腺癌MDA‑MB‑231细胞、人前列腺癌PC‑3细胞、人胃腺癌AGS细胞和人肺癌HCC827细胞等肿瘤细胞系的IC50值分别为4.11μM，8.50μM，8.70μM，5.25μM和5.58μM。本发明的化合物可以通过诱导肿瘤细胞发生凋亡并抑制肿瘤细胞迁移能力发挥抗肿瘤作用，对进一步开发4,5‑二氮芴‑罗丹宁轭合物类抗肿瘤药物具有重要意义。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种PPAR-γ配体—4,5-二氮芴-罗丹宁轭合物及其制备方法和抗肿瘤应用。

背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类属于核激素受体超家族，由配体激活的转录因子，在人体内PPARs参与调节人体糖脂代谢、细胞分化、炎症和肿瘤发生发展过程。其中PPAR-γ是研究最广泛的PPARs亚型，其主要在脂肪组织中表达，但在心脏、结肠、肾脏、脾、肠、骨骼肌、肝脏等组织中也有较低水平的表达。PPAR-γ是控制脂肪形成的关键因子，同时也被证明可以通过改善细胞对胰岛素敏感性参与糖代谢，是临床中Ⅱ型糖尿病的主要治疗靶点。

现有研究也发现，PPAR-γ在多种肿瘤细胞中均有不正常表达，配体调控PPAR-γ活性可抑制不同肿瘤细胞系增殖或诱导细胞凋亡，使用激动剂或抑制剂均有报道。人体内存在PPAR-γ天然配体，同时目前人们针对PPAR-γ已经发现数种类型、数十种结构的合成配体，包括激动剂和抑制剂。

(1)PPAR-γ天然配体及合成配体

人体内天然存在有PPAR-γ的配体对其活性进行调节，主要包括脂肪酸及其代谢物，二十烷类轭合物等。然而，这些配体的亲和力相对较低，并且在高于生理水平的微摩尔浓度(Kd≈2-50μM)下激活受体。

自PPAR-γ发现以来，人们已经报道了很多合成配体，尤其晶体学的进步使配体与PPAR-γ蛋白结合的细节更加清晰，配体设计愈加理性。目前人们已经发现数种类型、数十种结构的PPAR-γ合成激动剂和抑制剂。根据结构不同，合成激动剂主要分为两大类：格列酮类和非格列酮类。由于PPAR-γ在体内作用十分复杂，各种合成配体由于结构不同对PPAR-γ的影响也不同，因此PPAR-γ作用具有配体依赖性。

(2)PPAR-γ激动剂与肿瘤

PPAR-γ激动剂(如TZDs)已被证明可诱导多种肿瘤细胞凋亡，对多种癌症具有潜在的治疗效果，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、膀胱癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌和肺癌等。根据肿瘤细胞系的不同，PPAR-γ激动剂发挥抗肿瘤功能具有PPAR-γ依赖型和PPAR-γ非依赖型，这意味着PPAR-γ激动剂在细胞内可能存在其他作用靶点。进一步的研究发现，PPAR-γ激动剂主要通过诱导肿瘤细胞经过死亡受体途径发生凋亡，在这一过程中的作用可能是多方面的，通过不同靶点共同促进。死亡受体凋亡途径的核心是死亡诱导信号复合体(DISC)的形成，抑凋亡蛋白c-FLIP可以抑制该复合体的形成，凋亡抑制蛋白(IAPs)如survivin等可以抑制caspase家族的活化，从而抑制凋亡过程的发生。以曲格列酮为例，PPAR-γ激动剂可以通过拮抗抑凋亡蛋白c-FLIP，survivin等，诱导死亡诱导信号复合体形成等多方面促进肿瘤细胞发生凋亡。

(3)PPAR-γ抑制剂与肿瘤