[发明专利]一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗脱发的米诺地尔‑水杨酸盐晶型及其制备方法。米诺地尔‑水杨酸盐晶型由3个米诺地尔阳离子、2个米诺地尔分子、2个水杨酸阴离子、1个水杨酸分子和5个水分子通过离子键和氢键相互作用结合生成；晶体结构属于三斜晶系，空间群为P‑1，其轴长a=14.175~15.175Å，b=14.643~15.643Å，c=18.854~19.854Å，轴角α=111.630~112.630°，β=94.736~95.736°，γ=98.293~99.293°。动物模型证实本发明制备的米诺地尔新晶型的治疗效果优于原药。

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法。

背景技术

近年来，药物研发领域发展迅猛、前景广阔，但药物研发存在高投入、高风险的行业特点。与此同时，实现“健康中国”战略迫切需要针对性的新医药解决方案。通过晶体工程学手段对药物活性成分进行晶型改造，获得更适宜生产，理化性质更优，生物活性更好的优势晶型，是药物研发的新“捷径”。药物成盐是药物晶型改造的方式之一，与形成共晶或制备溶剂化物等改造手段相比，药物成盐要求各成盐试剂均有可离子化的位点且其离子电性相异，所形成离子键的相互作用强度远大于氢键等非共价相互作用。由此可见，药物成盐可以改变药物活性成分的质子化状态，对药物分子的空间排布产生巨大影响，进一步使药物的理化性质，如溶解性、稳定性、药动学参数等发生变化，改变药物与靶点的结合方式，影响药物与靶点相互作用的强度和选择性，使治疗效果发生显著变化。

米诺地尔是中国药典收载的抗高血压药物，内服米诺地尔可以治疗高血压。研究发现，外用米诺地尔可以刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化，进而对毛发生长起促进作用，可用于治疗脱发、斑秃等疾病，但存在起效缓慢的缺点，同时伴随诸多副作用，如过敏、皮肤潮红、下肢水肿、心跳加快等。为克服这些问题，本发明采用药物成盐技术对米诺地尔进行晶型改造，通过将其制成药物盐来提高米诺地尔的疗效，减小其副作用，使米诺地尔制剂的安全性得到提高，为发展新的米诺地尔制剂奠定基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法。

本发明以米诺地尔作为药物活性成分，其化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，结构式如a所示，选用水杨酸作为成盐试剂，其化学名为2-羟基苯甲酸，结构式如b所示。

本发明所述的米诺地尔晶型具有如下特征。

米诺地尔-水杨酸盐晶型的基本结构单元由3个米诺地尔阳离子、2个米诺地尔分子、2个水杨酸阴离子、1个水杨酸分子和5个水分子通过离子键和氢键相互作用结合生成，米诺地尔-水杨酸盐晶型的晶体结构属于三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a = 14.175~15.175 Å，b = 14.643~15.643 Å，c = 18.854~19.854 Å，轴角α = 111.630~112.630°，β =94.736~95.736°，γ = 98.293~99.293°。

本发明所述的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法为加热-室温挥发结晶法，其步骤如下：

(1) 将摩尔比1:1的米诺地尔和水杨酸溶解于一定量的溶剂，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂，反应体系中米诺地尔的最终浓度为5~20 mg/mL。