[发明专利]结核菌UreC蛋白在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用

说明书

本发明提供了结核菌UreC蛋白在制备抗结核分枝杆菌药物和治疗结核病药物中的应用，具体而言，该药物以结核菌UreC蛋白为靶标抑制UreC蛋白的酶活功能或表达。本发明通过实验验证了UreC是结核菌重要的毒力因子，决定结核菌在宿主体内的存活，并且证实了抑制UreC可以提高宿主抗结核免疫能力，达到对结核菌清除的效果，为开发抗结核分枝杆菌和治疗肺结核的药物提供了新的靶标和方向。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及结核菌UreC蛋白在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。

背景技术

结核分枝杆菌感染引起的结核病至今还是世界难题之一。在World HealthOrganization(WHO)全球结核病报告中指出，2019年全球有140万人死于结核病。结核病是全球十大死因之一，也是由单一病原感染引起的死亡人数最多的疾病，而我国是全球第二大结核病高负担国家。导致结核病不能被有效控制的主要原因是现有结核病疫苗-卡介苗的保护效果有限和耐药结核与日俱增，而结核病机制研究可以为新疫苗和新药的开发提供有效靶点。在结核分枝杆菌感染宿主初期，巨噬细胞等天然免疫细胞识别结核分枝杆菌后激活下游级联信号，启动多种天然免疫反应抵抗结核菌感染。然而结核菌具备多种免疫逃避策略，其中最重要的机制之一是结核菌通过分泌系统使其大量蛋白穿过疏水和极低渗透性的菌壁结构，到达宿主细胞吞噬体甚至胞浆中，直接调控宿主的抗结核免疫反应。

目前所有临床抗结核药物的作用机制都是靶向结核菌呼吸链等对结核菌体外生长至关重要的关键环节，从而达到对其直接杀伤的作用。正在使用的抗结核病药物分为2类，分别是第一线抗结核病药和第二线抗结核病药。第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。第二线抗结核药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。一个正规用药周期长达6-9个月，正是因为如此才会产生越来越多的耐药结核，临床耐药结核患者也在面临无药可用的困境。如果结核病人感染的结核分枝杆菌对一种或一种以上的抗结核药物产生了耐药性，即为耐药结核病。近年来耐药结核逐年增加。2019年，全球已治疗结核患者中有18％(95％CI：9.7％-27％)为耐多药/利福平耐药结核(MDR/RR-TB)，即便是新诊断的TB患者中，也有3.3％(95％CI：2.3％-4.3％)为MDR/RR-TB，使得全球MDR/RR-TB患者数量达到了46.5万(范围：40万-53.5万)。中国是结核病高负担国家，同时也是耐药/耐多药结核病高负担国家。2019年，中国约有6.5万名MDR/RR-TB患者(发病率为4.5/每10万人口)，占全球MDR/RR-TB病例的14％；在RR-TB病例中有74％为MDR-TB。新诊断和已治疗结核病例中，耐药患者比例分别高达7.1％(5.6％-8.7％)和23％(23％-24％)。由于MDR-TB传染性强，治疗成功率相对较低，其及时检测、诊断和治疗对我国国民健康的重要性不言而喻。因此急需寻找新的抗结核药物以及治疗策略和靶点。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明人的研究思路是通过了解结核菌与宿主免疫应答的相互作用机制，寻找结核菌重要的毒力因子，作为新药研发的作用靶点，动员宿主抗结核免疫能力，使得宿主免疫主动清除结核菌。这将为耐药结核患者提供新的治疗方案，为新发结核患者缩短用药时间，具有很高的临床价值。具体地，本发明提供了结核菌UreC蛋白在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面是提供结核菌UreC蛋白在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用，该药物以结核菌UreC蛋白为靶标抑制结核菌UreC蛋白的酶活功能或表达。

进一步地，上述药物提高了宿主巨噬细胞对结核分枝杆菌清除的免疫应答。

本发明的第二方面是提供结核菌UreC蛋白在制备治疗结核病药物中的应用，该药物以UreC蛋白为靶标抑制UreC蛋白的酶活功能或表达。

进一步地，上述药物的给药途径为静脉注射、肌肉注射、口服或透皮给药。