[发明专利]一种可捕获镁离子的微流控水凝胶微球及制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种可捕获镁离子的微流控水凝胶微球及制备方法与应用。本发明通过席夫碱反应、配位结合的方法在接枝双膦酸盐(Bp)的甲基丙烯酰化明胶微球(GelMa‑Bp)表面螯合Mgsupgt;2+/supgt;，以此构建出一种受磁石启发的捕获Mgsupgt;2+/supgt;的微流控水凝胶微球(GelMa‑Bp‑Mg)，赋予了水凝胶微球Mgsupgt;2+/supgt;主动捕获性，微创注射性，持续缓释性和骨靶向性，从而大大增强了其激活成骨细胞，内皮细胞，抑制破骨细胞的能力，最终通过“集成多功能”的微球很好实现了松质骨重建。

技术领域

本发明属于水凝胶制备技术领域，具体涉及一种可捕获镁离子的微流控水凝胶微球及制备方法与应用。

背景技术

骨质疏松是一种以骨量减少，骨微观结构改变，易引起脆性骨折为特征的渐进性、全身性疾病。骨质疏松性骨缺损是指骨质疏松症患者骨的结构完整性遭到破坏，常见于创伤、感染、肿瘤切除等。由于骨质疏松症患者体内成骨细胞介导的骨形成作用明显低于破骨细胞介导的骨吸收，易导致骨折且经常伴随骨缺损。骨质疏松性骨缺损具有骨质差、愈合慢、再缺损发生率高等特点。因此，临床上常用一些干预手段才能达到治疗目的，通常采用全身治疗结合局部治疗。全身治疗以全身药物干预为主，包括补充钙和维生素D，激素替代，阿仑膦酸钠，甲状旁腺素和甲状旁腺素激动剂，以及RANKL抑制剂等。然而，全身药物治疗难以实现长时间持续缓释，且靶向性差，需反复服用才能达到治疗作用的血液药物浓度，从而导致药物副作用过大；肝脏，肾脏代谢负荷过重。此外，临床上局部治疗骨质疏松性骨缺损主要采用人工骨或者自体骨移植。自体骨移植是目前治疗骨缺损的金标准。然而，自体骨移植的取自体骨会对患者造成极大的二次损害，且移植的新骨仍有被自身溶解的风险，骨修复效果较差，且无法实现微创，精准治疗。因此，需要提出一种集促成骨性能优越、微创、持续缓释、骨靶向性于一体的促进骨再生的替代治疗策略。

镁离子在机体中能维持骨骼强度和骨形成能力，与预防骨质疏松症相关。缺镁会对成骨细胞、破骨细胞之间的平衡产生影响，并导致人类骨质疏松。镁离子在骨生长中的作用已经证明，它通过增加成骨细胞的附着和分化，显著增强了人骨来源细胞的粘附，并促进了骨愈合。此外，有研究指出，镁离子在促进血管生成的过程中扮演着极其显著的作用。因此，镁离子作为一种优良的促进骨形成因子，使得镁骨组织工程材料被广泛运用于骨修复。Golafshan等通过挤出辅助三维打印技术，将锶离子改性的磷酸镁陶瓷和医用级聚己内酯聚合物相融合，制成负镁支架。体内体外实验表明，此支架显著诱导骨再生。然而，此材料在植入时对机体造成的创口较大，从而带来严重地附加损害，且容易导致炎症、感染、骨生长抑制等，从而难以实现微创治疗。此外，镁基材料已经成为一类有巨大前景的骨组织工程生物材料。它具有防止异型巨细胞形成的优势，其结构和孔结构条件对骨形成和改建活动有很大促进。镁基材料降解过程中释放出的氢气扩大了原有的孔隙，为侵入的细胞和血管提供了良好的空间。此外，镁基骨水泥以及镁表面生物涂层促进血管再生的能力非常显著。然而，这些镁骨组织工程生物材料大都通过被动方式混合金属镁，从而存在释放速率过快的缺陷。释放速率过快会产生过多的氢氧化镁，在植入物周围造成的“高镁微环境”，并扰乱位于植入物周围的细胞的钙依赖过程和生理，甚至对周围的细胞和组织造成毒性损害。Lin等设计了由聚乳酸-乙醇酸共聚物、海藻酸盐和氧化镁纳米粒子组成的单分散核壳微球给药系统。微球核心作为镁的储存层，而海藻酸壳作为外壳。该系统有效地提高体外成骨活性，并能刺激体内骨量、骨密度和术后骨小梁厚度的再生。然而，此生物材料不具有骨靶向性，不能实现药物选择性的作用于骨组织。

由于现有的镁骨组织工程材料大都采用被动的方式进行镁混合，很难实现主动地捕获Mg²⁺，且持续缓释能力较弱，进而难以实现集促成骨性能优越、缓释、微创、骨靶向性于一体的促进骨再生的替代治疗策略。因此，亟待开发一种新的可高效促进骨再生的微球给药系统，以实现上述功能。

发明内容