[发明专利]一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法。本发明先将苯乙醇和磺酰氯化合物进行酯化反应，再将所得苯乙醇磺酸酯和4‑硝基苯乙胺进行缩合，得到米拉贝隆有关物质中间体。本发明以苯乙醇为起始原料，对人体和环境无害，安全性好，来源广泛，成本低，产物的收率和纯度高。得到米拉贝隆有关物质中间体后，通过还原和缩合得到米拉贝隆有关物质，步骤简单，产物的收率和纯度高。采用本发明的方法能够制备得到高纯度的米拉贝隆有关物质及其中间体，将其用作米拉贝隆质量控制的杂质对照品，能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，并对有关物质进行定量控制，降低企业的检测成本，为保障药品质量提供技术保障。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法。

背景技术

米拉贝隆(Mirabegron)，化学名称为(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺，结构式如式A所示。米拉贝隆是由日本安斯泰来(Astellas)制药公司研发的一种选择性β3肾上腺素受体激动剂，用于治疗包括尿失禁、尿急和尿频在内的膀胱过度活动症。于2011年9月在日本上市，商品名为Betanis，2012年6月经美国FDA批准上市用于治疗成年人膀胱过度活动症，2012年12月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，并于2017年12月进入中国，截止到2020年，全球销售额超过14亿美元，市场前景广阔。

专利WO2004041276、CN1711085A等报道了米拉贝隆的合成方法，具体为：以D-扁桃酸和4-硝基苯乙胺为起始原料，经缩合反应、酰胺还原、硝基还原、最后与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合得到米拉贝隆，具体合成路线如Scheme 1所示：

上述工艺路线合成米拉贝隆的过程中，在制备化合物2(酰胺还原)和化合物3(硝基还原)过程中，均会产生脱手性羟基杂质，并在最终米拉贝隆制备过程中产生一种性质与米拉贝隆非常相似的脱羟基杂质，即2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺，该杂质很难通过重结晶等常规纯化方法除尽，故有效地控制和除去该杂质是米拉贝隆质量控制的关键。因此，在合成米拉贝隆过程中，出于优化生产工艺和提高目标产物纯度的目的，必须使用该脱羟基杂质作为对照品进行定位，因而需要制备高纯度的该脱羟基杂质。

专利CN103641792报道了该脱羟基杂质的合成方法，该方法类似于合成米拉贝隆的方法，以苯乙酸与4-硝基苯乙胺为起始原料，通过缩合反应，酰胺还原，硝基还原，最后与2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合得到脱羟基杂质，具体合成路线如Scheme 2所示：

该方法以苯乙酸为原料，苯乙酸属于易制毒化学品中的第二类管制品，其购买、使用、存放均有严格要求且难以获得；第二步酰胺还原反应中使用的硼烷-四氢呋喃溶液溶剂量太大，有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统、皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利；且该方法存在合成路线较长，收率低、成本高等缺点。

此外，一些文献报道中使用卤代乙基苯为起始原料合成该脱羟基杂质，合成路线和Scheme 2类似，卤代乙基苯对眼睛、呼吸系统和皮肤均有一定的刺激性，同样存在对操作人员和生态环境不利的问题，且使用卤代乙基苯为起始原料时，卤代乙基苯和4-硝基苯乙胺进行缩合反应的步骤收率较低，仅为75％左右，且缩合反应完成后需要进行复杂的后处理，存在操作繁琐的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法。本发明以苯乙醇为起始原料制备米拉贝隆有关物质及其中间体，原料廉价易得，安全性好，操作步骤简单，且产物收率高，纯度高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：