[发明专利]RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗肝癌的药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，公开了RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗肝癌的药物中的应用。本发明确立了DHX33蛋白在肝癌发生发展中的重要作用，提供的小分子化合物具有抑制DHX33解旋酶活力的作用，进而抑制由DHX33调控的甲羟戊酸合成。该小分子化合物可以在体外和体内显著抑制肝癌细胞的生长，具有重要的医药开发价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，涉及RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗肝癌的药物中的应用。

背景技术

中国是肝癌发病率较高的国家之一。据世界卫生组织统计，在2020年度，中国共有41万人确诊为肝癌，而由肝癌导致的死亡病例达到39万之多，发生率与致死率几乎持平。在全国范围内，超过70％肝癌发生与病毒感染，特别是乙肝病毒(HBV)的感染有关。

肝癌的治疗手段多样，有手术和靶向治疗，但目前以肝切除术为代表的外科治疗仍然是肝癌的首选治疗方法。在肝癌的分子靶向治疗中，索拉非尼是目前晚期肝细胞癌的标准治疗手段。索拉非尼是一种多靶标抑制剂。它主要抑制RAS通路下游的Raf/MEK/MAP途径，还可以抑制肿瘤细胞的其他靶点如c-Kit、FLT-3和肿瘤血管生成的重要调控因子VEGFR，PDGFR-β。这些激酶对肿瘤细胞信号通路、血管生成和逃避凋亡起到很重要的作用。索拉非尼与安慰剂对照组相比，使得患者的总体生存率提高了2-3个月，死亡率降低31％。继索拉非尼之后涌现其他新的靶向药物研究中，其主要治疗终点患者的总体生存率均未优于索拉非尼。原因在于肝细胞癌并不像肺癌一样，具备明确的驱动基因或生物标记物，这就给人肝癌的新药研发靶点增加了很大困难。除了免疫检查点抑制剂外，针对多种癌症靶点的多种抑制剂如各种生长因子受体、C-MET等抑制剂都在进行中，但整体在肝癌的治疗领域依然缺乏行之有效的靶点和抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗肝癌的药物中的应用。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗肝癌的药物或组合物中的应用。本发明中，所述RNA解旋酶DHX33抑制剂 (即DHX33蛋白抑制剂)选自化合物A、B、C或它们药学上可接受的盐或者前药中的至少一种：

优选地，所述肝癌为RNA解旋酶DHX33过表达的肝癌(人类肝癌)，所述肝癌可以是原发肝癌或者转移性肝癌。

本发明首次公开了DHX33蛋白质可以作为靶点进行肝癌治疗。

第二方面，本发明提供所述RNA解旋酶DHX33抑制剂作为由DHX33(DHX33基因)调控的甲羟戊酸合成途径抑制剂中的应用。

第三方面，本发明提供所述RNA解旋酶DHX33抑制剂作为由DHX33(DHX33基因)调控的胆固醇代谢途径抑制剂中的应用。

DHX33基因在NCBI上的参考序列编号为NM_020162.4。

甲羟戊酸途径是胆固醇代谢中的重要途径，在异常增生的癌细胞中，这一途径呈现异常激活的状态，对癌症的发生发展有重要促进作用。实验结果表明，DHX33 蛋白是调控癌细胞胆固醇代谢的重要调控因子之一，这一过程依赖于DHX33的RNA 解旋酶活力，如果抑制DHX33的酶活力，则肝癌的发生发展会受到显著抑制。本发明证明了DHX33是肝癌治疗上的一个靶向位点。本发明提供的小分子化合物可以有效抑制DHX33的解旋酶活力，进而抑制肝癌的发生发展。

第四方面，本发明提供一种用于治疗肝癌的靶向药物，其中所述药物的靶点是RNA解旋酶DHX33，该靶向药物可以抑制DHX33解旋酶的活力，进而抑制由DHX33 蛋白所调控的细胞生长必须的胆固醇合成过程。该靶向药物的有效成分为化合物A、B、C或它们药学上可接受的盐或者前药。

所述癌症为人类肝癌，尤其是DHX33蛋白表达量升高的一类人类肝癌。