[发明专利]CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品

说明书

本发明公开了CFTR‑Dvl2‑β‑catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品，属于生物工程技术领域。CFTR‑Dvl2‑β‑catenin途径的抑制剂单独或联合使用，可显著的抑制体外白血病细胞株的增殖，并促进白血病细胞株的凋亡，因此，为白血病特别是B细胞急性淋巴细胞白血病的临床治疗等，为新的治疗方案提供可靠的理论依据。

技术领域

本发明涉及CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂的应用及产品，尤其涉及CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品，属于生物工程技术领域。

背景技术

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，克隆性白血病细胞因增值失控、分化障碍、凋亡受阻等而在骨髓和其他造血组织中大量增值累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。其中，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童中最常见的急性淋巴细胞白血病（85％）（Wartenberg等人，2008），其为B细胞淋巴母细胞的肿瘤增生，主要影响骨髓、血液和淋巴结等，尽管，目前采用多药化疗，使得急性淋巴细胞白血病得到一定的控制，但约10％的患者会患有初始治疗难以治愈的疾病，致使40-70％的患者复发，特别是，携带编码BCR-ABL融合蛋白的费城染色体（Ph）的病例预后仍然较差。

因此，需要探讨及提出新的治疗方法和药物。

CFTR-Dvl2-β-catenin途径，是基于发明人前期的基础研究。其中，CFTR与Dvl2同时存在PDZ蛋白结合模块，提示两个蛋白具有相互作用；以及，通过免疫共沉淀和免疫荧光等实验证实了CFTR与Dvl2确实存在蛋白结合关系，并且PDZ结构域在蛋白结合作用中发挥关键作用（CFTR mutation enhances Dishevelled degradation and results inimpairment of Wnt-dependent hematopoiesis，https://doi.org/10.1038/s41419-018-0311-9）。同时，进一步研究发现CFTR结合Dvl2，可以保护Dvl2避免溶酶体途径的降解，从而维持Dvl2蛋白水平在体内的存在。根据已有研究（The hub of Wnt signaling，https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2009.11.021）显示，Dvl2对于Wnt-β-catenin途径的信号传导至关重要，以及，维持Dvl2蛋白水平对于β-catenin的蛋白活性非常关键。因此，得到一条全新的信号途径，即CFTR-Dvl2-β-catenin途径。

发明内容

在长期的研究中，发明人团队发现：CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂单独或联合使用，可显著的抑制体外白血病细胞株的增殖，并促进白血病细胞株的凋亡，因此，本发明针对现有技术的不足，将CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂单独或联合应用于治疗白血病，并提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用及产品。

为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：

本技术方案提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在白血病中的应用，包括所述CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂在制备白血病治疗的产品中的应用。

进一步的，所述白血病包括B细胞急性淋巴细胞白血病。

进一步的，所述抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1或/和PNU-74654。优选的，抑制剂包括CFTR(inh)-172、IWP-O1和PNU-74654。

进一步的，所述抑制剂中，CFTR(inh)-172终浓度为20µm，IWP-O1终浓度为1µm，PNU-74654终浓度为100µm。

本技术方案还提出CFTR-Dvl2-β-catenin途径的抑制剂或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物的产品。