[发明专利]含多替拉韦钠、拉米夫定和富马酸诺福韦酯的药物组合物

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，提出了一种含多替拉韦及其盐、拉米夫定、替诺福韦及其前药的药物组合物，通过将多替拉韦钠、拉米夫定和富马酸诺福韦酯分别单独制粒后再压片，制成单层溶蚀片。通过上述技术方案，不仅解决了替诺福韦因与多替拉韦不相容而产生降解的问题保证药品的稳定性，还解决了现有技术中双层片剂工艺复杂、设备要求高、产率低的问题。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含多替拉韦钠、富马酸替诺福韦酯及拉米夫定的单层溶蚀片及其制备方法。

背景技术

人体免疫缺陷病毒(HIV)的浸润可能导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。目前，据说艾滋病毒感染是不可治愈的，因此它是预防或至少显著减缓相应病毒扩散的主要目标。由于治疗艾滋病毒感染是相当复杂的，联合疗法已提出。联合疗法是使用两种或两种以上药物活性剂的疗法。

经临床工作者及相关数据证实，多替拉韦钠、富马酸替诺福韦酯及拉米夫定制剂在临床上已经开始联用，联用对HIV的治疗效果要优于单独使用单方制剂的一种，但是生产过程中易出现产品的稳定性下降，替诺福韦降解严重的问题。

最初单纯将三种药物(活性药物中间体或APIs)直接混合后进行湿法制粒，制备的产品未能产生化学上的稳定性。在该复方片剂中替诺福韦在稳定性研究中非常不稳定并且快速降解，且会出现复方制剂中的多替拉韦在人体临床试验中难以与单独的多替拉韦钠片实现生物等效。

而后又通过采用干法制粒制备复方片，将三种药物(活性药物中间体或APIs)合并成通过干法制粒方式制备产品，也无法使产品的稳定性达到令人满意的程度。

通过对多替拉韦钠、富马酸替诺福韦酯及拉米夫定进行相容性试验考察，发现多替拉韦钠和富马酸替诺福韦酯存在相容性问题，多替拉韦钠能够促进富马酸替诺福韦酯的降解，解决二者的相容性成为关键的技术问题。

在专利CN 101252920 B中，替诺福韦与恩曲他滨和依非韦伦组成的复方片，为了规避替诺福韦与依非韦伦颗粒中的十二烷基硫酸钠之间的相容性问题，将产品设计为双层片的方式其中替诺福韦和恩曲他滨为第一层，依非韦伦和十二烷基硫酸钠在第二次，通过空间上的隔离减少不相容的两个成分的接触，从而达到提高稳定性的目的。

在专利CN 106822155 B中，依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯组成的三联复方片，为了规避替诺福韦与依非韦伦颗粒中的十二烷基硫酸钠之间的相容性问题，将替诺福韦制备成片芯，然后再将依非韦伦、拉米夫定及辅料将片芯包含在其中，制备产品，也采取了空间隔离的方式，减少不相容的两个成分的接触，从而达到提高稳定性的目的。

但以上两种采用空间隔离的方式达到稳定性的提高的方法对设备的要求极高，使得产品投入增加约为普通设备的4-5倍；且生产中工艺风险较大，比如：采用多层压片，容易出现不同层的物料混料问题，从而影响稳定性；同时受设备控制精度的影响，批与批产品之间的硬度、厚度存在差异，这些都大大影响了产品的质量。从产品收率上，以上两种方式制备的产品收率偏低，约在70％-95％之间，这些都限制了产品的工业化生产。

发明内容

本发明通过将多替拉韦钠、拉米夫定和富马酸替诺福韦酯制备为单层溶蚀片，在加速条件下稳定性良好，且与多替拉韦钠、拉米夫定和富马酸替诺福韦酯的单方原研制剂体外溶出一致，克服了现有技术中空间隔离方式对设备要求高、收率低等缺陷，适合工业化大生产。

本发明的技术方案如下：

一种药物组合物，制成单层溶蚀片，包括以下组分：

A.多替拉韦及其盐中的一种或多种，

B.拉米夫定，

C.替诺福韦及其前药中的一种或多种，

D.一种或多种药学上可接受的辅料。

进一步地，所述组合物包含：