[发明专利]一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类β‑卡波林的3位拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途，属于天然药物及药物化学领域。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的β‑卡波林3位拼合氮芥衍生物的制备方法和在抗肿瘤药物方面新用途。本发明所述的β‑卡波林3位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示。其中，R₁和n如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及一类β-卡波林的3位拼合氮芥衍生物及应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的β-卡波林3位拼合氮芥衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

β-卡波林生物碱(β-carboline)是由吲哚环和吡啶环骈合而成，具有多样的药理活性，包括抗痉挛、抗焦虑、抗抑郁、抗惊厥、镇静、止痛、抗疟疾、抗寄生虫等，尤其具有较好的抗肿瘤活性。尽管β-卡波林生物碱具有开发为肿瘤化疗药物的潜力，但其依然存在问题，因此很多研究者对β-卡波林生物碱进行结构修饰。目的是获得活性更强、毒性更低、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。

氮芥类药物，是一种广谱抗肿瘤的化疗药。其作用机制是在体内能形成缺电子的高度活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子发生共价不可逆结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。而大剂量氮芥的使用会引起严重的副作用以及药物耐药性，限制其在临床上的进一步应用。因此，对氮芥类药物进行化学修饰，改善其疗效有着很重要的价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的β-卡波林3位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种β-卡波林3位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下I的结构通式：

其中，R₁为氢，或含有1-4个碳原子的烷基，或含有4-12个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基；n为1-8的整数。

优选地，R₁为氢，或含有1-3个碳原子的烷基，或含有4-10个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基；n为1-6的整数。

更优选地，R₁为氢，或含有1-2个碳原子的烷基，或含有4-8个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-2个碳原子的烷氧基；n为1-4的整数。

进一步地，本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐结构式如a～f所示：

本发明的衍生物可用下列方法制备得到，包括如下步骤：

(1)化合物L-色氨酸1在NaOH溶液中与37％的甲醛溶液37℃反应，得中间体2a；或L-色氨酸1在1,2-二氯乙烷中与乙醛或对甲氧基苯甲醛、三氟乙酸110℃反应得到中间体2b、或2c；然后将中间体2a-c溶解于甲醇中，在冰浴条件下滴加SOCl₂，回流反应得到中间体3a-c；再将3a-c溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与高锰酸钾室温反应得到中间体4a-c；最后4a-c溶解于四氢呋喃中，在氢化铝锂条件下进行还原得到化合物5a-c；

(2)美法仑6在甲醇溶剂中，氯化亚砜存在下得到中间体7；中间体7在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，与琥珀酸酐反应得到化合物8a；或中间体7在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，与丁二酸酐反应得到化合物8b；