[发明专利]瑞卢戈利的制备方法

说明书

本发明提供了瑞卢戈利的制备方法，以及瑞卢戈利的中间体式(VI)化合物、式(V)化合物、式(III)化合物及其制备方法，该方法操作简单、安全高效、反应纯度及收率高、工艺成本较低，是一种符合绿色化学原则、适合大规模生产的制备方法。

1、技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利的制备方法以及中间体及其制备方法。

2、背景技术

瑞卢戈利(Relugolix)是由Takeda(武田制药)研发的一种口服小分子促性腺激素-释放激素受体(GnRH)拮抗剂。2019年1月8日获准在日本上市，商品名为Relumina，上市适应症为子宫平滑肌瘤引起的下述适应症：月经过多、下腹痛、腰痛、贫血。

瑞卢戈利的化学名为：1-(4-{1-(2,6-二氟苄基)-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲氧基脲，结构如式(I)所示：

中国发明专利申请CN200480008798.9公开了一种制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。此方法中硝基还原步骤及倒数第二步脱保护基步骤均使用10％钯炭作催化剂、氢气加压制备关键中间体，最后一步甲基化需要采用碘甲烷等毒性较大的甲基化试剂，存在潜在金属和基毒杂质等难清除问题，且多步中间体使用色谱法分离，杂质多，收率不高，工业化放大价值不大。

中国发明专利申请CN201380051107.2公开了一种制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。该方法使用金属催化剂加氢还原制备关键中间体，而氢化加压装置存在很大的安全隐患，限制了该方法的应用。值得注意的是该方法中，重金属催化还原在倒数第二步，重金属去除难度大，存在较高的重金属超标风险；另在最后一步芳胺在CDI作用下与O-甲基羟胺缩合这一步骤容易产生二聚杂质，且二聚杂质在成品中很难除干净。

中国发明专利申请CN202011438877.0公开了一种制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。该路线中，9与10反应制备11，采用金属催化偶联，反应条件苛刻，后处理纯化困难，需增加成盐纯化操作；由11制备14，经硝基还原步骤，不论是采用贵金属钯碳加氢或其他氢源还原，还是采用氯化亚铁加水合肼还原，均因离终产品步骤近造成产品中金属钯残留或基毒杂质水合肼残留超限的风险；另，该路线中为达到纯化目的，在纯化12操作中，使用磷酸成盐，而纯化溶剂使用无水乙醇、乙酸乙酯，存在生成基毒磷酸酯的风险，且磷酸对环境不友好，与开发绿色工艺相违背。

Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(14),4998-5012公开了一种硝基还原、亲核取代、水解、酰化胺解环合、脱甲氧基乙基、氮甲基化制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。此方法中使用10％钯炭、氯化铵还原硝基制备了关键中间体，使用的金属催化剂成本较高，得到的关键中间体为油状物，纯度较低，质量控制困难，很难实现生产放大。且该路线收率偏低，工业化价值不大。

综上所述，目前报道的瑞卢戈利制备的方法中均用到成本较高的钯炭或铂炭等金属催化剂，成本较高；而且引进重金属或基因毒性杂质步骤离终产品步骤近，去除难度大，存在重金属超标风险或引入基因毒性杂质的风险；同时使用氢气加压还原，加压装置安全隐患较大，放大生产受限。受上述条件的制约，瑞卢戈利目前的制备方法存在安全风险大，纯化难度大，金属催化剂钯、铂等残留风险高，成本高，收率低等缺点，因此，研究一种操作简便安全、成本低廉、产品纯度较高、适合大规模生产的瑞卢戈利的制备方法是本领域亟待解决的问题。

3、发明内容