[发明专利]用于治疗癌症的组合疗法

说明书

本申请提供了一种在有此需要的对象中治疗肿瘤/癌症和/或产生针对肿瘤/癌症的记忆免疫应答的方法，包括向所述对象施用有效量的PI3K抑制剂、溶瘤病毒以及PD‑1抑制剂，其中，所述PI3K抑制剂、溶瘤病毒和PD‑1抑制剂可以同时、分开或者顺序施用。本申请还提供一种包含PI3K抑制剂、溶瘤病毒和PD‑1抑制剂、以及可药用载体的药物组合物，以及一种包含所述药物组合物和使用说明的药盒。

技术领域

本发明涉及一种组合治疗方法及药物组合物，包括向有需要的对象施用PI3K抑制剂、溶瘤病毒和PD-1抑制剂。

背景技术

使用抗CTLA4抗体和抗PD(L)1抗体的免疫检查点抑制剂(ICI)给癌症免疫治疗带来了深刻的变革。自从2001年第一个免疫检查点抑制剂(ICI)获批以来，这一系列的药物由于在复杂癌症上持久的临床效果引起了广泛的关注。然而，仍然有大量的癌症患者对于ICI治疗不响应。到目前为止经ICI治疗的癌症患者的响应率约为20％，所以找到一种更加有效的免疫治疗方式来进一步利用免疫系统治疗癌症是非常有必要的。

泛I型P13K抑制剂

PI3K-AKT-mTOR信号通路失调在癌症患者中的发生率很高，其主要调控细胞生长，增殖，代谢等关键的细胞过程，在癌症患者中能够促进癌症细胞的存活，扩张和传播。由PIK3CA基因编码的PI3K异构体p110α是人类癌症中排名第二的最容易突变的原癌基因。

PI3K家族中，PI3Kβ同样也参与了肿瘤发生，但PI3Kα起着主要作用，除此之外，另外两个异构体PI3Kγ和PI3Kδ则对免疫系统起着重要调控作用。PI3Kδ能够调控并维持调节性T细胞(Treg)的功能，PI3Kγ不仅能够募集抑制性的髓系细胞到癌症微环境中，而且能够增强它们对于T细胞抗癌症作用的抑制能力。

式I结构的化合物(AN2025)及其药学上可接受的盐是口服泛I型PI3K抑制剂，目前已经在临床三期研发阶段，其适应症为头颈鳞癌。它不仅能够抑制野生型的PI3α，而且能够抑制突变型的P13Kα，突变位点包括(H1047R,E542K and E545K)。同时，其对于其他PI3K异构体(PI3Kβ,PI3Kγ,PI3Kδ)也具有抑制活性。AN2025已经在临床上证实了其对于PI3K/PIK3CA突变导致乳腺癌的发生是有效的，其响应率最高的患者都具有PIK3CA突变(CamponeM et al.Eur J Cancer.2018；103:147-154)。AN2025同样可以通过抑制PI3Kδ和PI3Kγ来下调Tregs和抑制性髓系细胞功能以及其进入肿瘤微环境的能力(O'Donnell JS etal.Semin Cancer Biol.2018；48:91-103.Borazanci et al.The Oncol.2020)。

溶瘤病毒

溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒。除了能够选择性的侵染肿瘤细胞导致肿瘤细胞裂解之外，溶瘤病毒还能够通过激活免疫反应，达到进一步杀伤肿瘤的目的。一方面，溶瘤病毒侵染的肿瘤细胞能够释放大量炎症因子，激活自然杀伤细胞(NKcells)，启动固有免疫反应杀伤肿瘤。炎性环境能够促进自然杀伤细胞，树突状细胞以及T细胞迁移到肿瘤微环境中，使得“冷”肿瘤变“热”。另一方面，溶瘤病毒裂解肿瘤细胞产生大量肿瘤相关抗原，抗原呈递细胞通过加工和呈递肿瘤相关抗原和病毒相关抗原给T细胞，激活获得性免疫反应来杀伤肿瘤细胞。

Pelareorep是一种非致病的、天然存在的未经修饰的3型呼肠孤病毒。目前其即将进入全球多中心临床三期阶段，其适应症为晚期转移性乳腺癌。在之前的二期临床研究中，Pelareorep联合紫杉醇治疗晚期/转移性乳腺癌，已经取得了良好的实验结果。

抗PD(L)1抗体