[发明专利]杜拉鲁肽在治疗和预防宫腔粘连药物中的应用

说明书

本发明涉及一种杜拉鲁肽在治疗和预防宫腔粘连药物中的应用。该杜拉鲁肽配制成12~15ml杜拉鲁肽药液。本发明采用“机械损伤+感染”联合造模的方法建立IUA小鼠模型，该IUA模型经历刮宫和LPS双重诱导后，子宫内膜的腺体数量减少，纤维化程度增加，ECM和EMT累积增加，从而证实炎症介导的子宫内膜损伤对于激活IUA发挥重要作用。

技术领域

本发明涉及生殖内分泌技术领域，尤其涉及杜拉鲁肽在治疗和预防宫腔粘连药物中的应用。

背景技术

子宫内膜纤维化又称为宫腔粘连（intrauterine adhesion, IUA），是子宫内膜损伤的结果。1894年Heinrich Fritsch报告了第一例IUA病例，1948年Joseph Asherman对IUA病例进行全面描述，首次描述子宫腔和（或）子宫颈管完全或部分闭塞，认为IUA是子宫内膜创伤的结果。IUA的主要病理改变是炎症和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的纤维蛋白原的积累，致使子宫内膜纤维化，最终导致月经过少、闭经、生育力低下、不孕等。IUA通常因为创伤、感染、先天性子宫畸形和遗传易感性等，导致子宫内膜和血管无法自发恢复和再生，进一步导致子宫内膜粘连。子宫内膜损伤程度与IUA症状不直接相关，约90%的病例都是刮宫或感染引起的，尤其是在妊娠后。尽管目前没有临床数据明确无症状患者IUA的患病率，但有产后刮宫史的IUA患病率高达21.5%，早孕流产后IUA患病率高达19.1%，并随着医学影像学和宫腔镜检查的迅速发展，IUA的诊断率也在逐年增加。

通常临床检查不能及时发现IUA，需要依靠其他的检查方法来进行诊断，包括宫腔镜、经阴道超声、生殖系统造影和磁共振成像等。其中宫腔镜是IUA诊断的金标准，与影像学检查相比，宫腔镜能更准确地评估子宫的大小、形态，内膜厚度以及IUA的程度、性质、部位和范围，也为后续的治疗和预后提供参考。IUA的治疗旨在促进内膜修复再生，恢复子宫腔大小与形态，预防再粘连，并对症处理。目前宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervicalresection of adhesion, TCRA）是首选治疗方法。临床还应用宫内节育器、宫腔支撑球囊、生物材料以及药物等改善IUA的症状。尽管临床医生在宫腔镜手术及其他的治疗方法中取得了进展，但是仍无有效的方法治疗中、重度IUA并预防IUA的复发。

子宫内膜纤维化参与了IUA病理的形成和发展，其特征是炎症和纤维蛋白原在ECM中聚集。在炎症和伤口愈合过程中，ECM过度积累会导致纤维化。损伤的子宫内膜内基质细胞产生大量ECM，并诱发炎症反应，导致子宫内膜丧失再生能力。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT）被认为在外伤引起的器官损伤和纤维化生成中起着至关重要的作用。病理条件下，EMT可能导致子宫内膜功能障碍。转化生长因子（transforming growth factor, TGF）-β是促纤维化的中枢调节因子和ECM的调节因子，在组织纤维化形成和器官功能障碍的中发挥关键作用。TGF-β可以促进成纤维细胞和炎性细胞聚集，加速胶原蛋白和纤维蛋白合成，导致ECM沉积和降解，从而促进细胞分化和凋亡。大量研究表明，TGF-β在妇科手术后修复过程中起主导作用，参与了术后粘连的发病机制。Yao等也报道了骨髓干细胞来源的外泌体能够通过TGF-β1/Smad信号转导逆转EMT，促进子宫内膜恢复。因此，预防纤维化对于IUA治疗至关重要，可以最大程度地减少粘连复发的风险。