[发明专利]N-取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途

说明书

本发明公开了一种N‑取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途，属于制药领域。该N‑取代的薁磺酰胺类衍生物的结构如式I所示。实验结果表明，该N‑取代的薁磺酰胺类衍生物能够有效治疗小鼠溃疡性结肠炎，特别是化合物4、10、12、14、16和17，其对小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果甚至优于阳性对照药物美沙拉嗪。本发明提供的该N‑取代的薁磺酰胺类衍生物可以用来制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物，应用前景良好。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。

背景技术

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病。根据其发病器官和发病机制的不同，自身免疫性疾病分为：(1)器官特异性自身免疫性疾病，其特点为组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官，例如溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)、克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)等；(2)系统性自身免疫性疾病，其是由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致的全身多器官损害，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。

消化系统自身免疫性疾病多为器官特异性自身免疫性疾病，目前已知的由消化道系统本身引起的自身免疫性疾病有几十种，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病等。这类疾病确切的发病机制尚不明确，可能是自身抗原发生改变、免疫隔离部位抗原的释放、性别、年龄、遗传等原因导致体内产生了自身抗体、免疫复合物沉着、补体减少等改变，从而导致消化系统靶器官损害。

溃疡性结肠炎作为一种自身免疫性炎症性肠病，仅在结直肠中发生，最常见的症状是直肠出血、腹泻和腹痛。轻度患者全身症状有限；中度患者有血性腹泻、腹部压痛、体重下降、发烧、贫血及频繁抽筋等症状；而重度患者除上述症状外，还可能有严重并发症，包括失血、中毒性巨结肠或结肠穿孔。一些溃疡性结肠炎患者还会有一些肠外表现，包括结节性红斑、化脓性肉芽肿、口腔溃疡、不对称性大关节炎、血清阴性脊柱关节炎、葡萄膜炎、硬化性胆管炎以及肾结石等。因其病程长，复发率高，治愈难度大，溃疡性结肠炎被世界卫生组织列为现代难治病之一。

美沙拉嗪是一种治疗溃疡性结肠炎的有效药物，它可以剂量依赖方式抑制前列腺素的合成，减少PGE2在人结肠黏膜的释放；还可以抑制中性粒细胞的脂肪氧化酶活性。研究发现，加入美沙拉秦培养人结肠黏膜细胞可对两种重要的炎症介质——趋化性LTB4和白三烯产生剂量效应抑制。高剂量时美沙拉秦能够抑制人中性粒细胞的某些功能，如迁移，脱粒，吞噬及氧自由基的合成。此外，美沙拉秦还可以抑制在炎症发生中起重要作用的血小板活动因子(PAF)的合成。但是，美沙拉嗪可能导致罕见的严重副作用，如心包炎，大量心包积液，肺炎等。因此，开发出能够有效治疗溃疡性结肠炎的新药具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物及其在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。

本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。

本发明还提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备预防和/或治疗消化系统自身免疫性疾病的药物中的用途：

其中，R₁选自氢、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、MR₅；

L₂选自无、C_1～4亚烷基，L₃选自无、C_1～4亚烷基，R_e选自氢、C_1～6烷基，R_d选自氢、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、5～6元芳环、5～6元杂芳环、稠环烷基、杂稠环基；