[发明专利]一种千层塔碱化合物、其制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种千层塔碱化合物、其制备方法及其应用，属于天然药物化学及医药技术领域；本发明的发明人从千层塔的全草中分离得到一种新的千层塔碱化合物，并在进一步的药效研究过程中意外地发现该化合物能够显著抑制与阿尔茨海默氏病直接相关的三种促炎细胞因子的表达水平，能够显著缓解神经细胞炎症反应，具有抗神经炎症的效果；因此，本发明的式(I)结构式的千层塔碱化合物Serratinine C及其药物组合物未来具有治疗神经炎症，特别是治疗阿尔茨海默氏病的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及一种千层塔碱化合物、其制备方法及其应用，属于天然药物化学及医药技术领域。

背景技术

神经炎症是中枢神经系统中发生的一种免疫反应，与神经退行性疾病有关，例如，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语和行为障碍等表现为症状，该病给患者和家人带来了巨大的痛苦。目前，全球约有5000万AD患者，人口老龄化将导致AD患者人数持续增加，预计2050年AD患者可能超过1亿，这将导致相关医疗保健费用大幅度的增加。目前，AD的病理机制主要有Tau蛋白假说、β淀粉样蛋白假说、胆碱能假说、神经炎性机制和代谢功能异常等。

研究表明以小胶质细胞数量增加和促炎性细胞因子水平升高为特征的慢性脑部炎症是AD的标志，β淀粉样蛋白(Aβ蛋白)沉积和Tau蛋白缠结过程均伴随炎症发生。具体来说，AD患者脑组织中高水平的促炎细胞因子可诱导炎症反应，例如，经研究表明与AD直接相关的IL-1β、IL-6、TNF-α促炎细胞因子；IL-1β可以上调内皮细胞中APP-β蛋白的表达，研究表明IL-1β的增加与Aβ蛋白沉积有关，IL-1β的增加还可上调p38 MAPK激酶的表达水平，导致Tau蛋白磷酸化水平升高；IL-6也可上调APP-β蛋白的表达，诱导Tau蛋白磷酸化进而形成Tau蛋白缠结；TNF-α可刺激NF-B转录因子进而诱导神经炎症反应。

炎症信号增强是神经炎症的病理性特征，具体还会涉及诸如Aβ蛋白沉积、神经原纤维缠结、细胞凋亡、神经元受损以及胶质细胞异常激活，这些先天性免疫反应的异常和过度失调会进一步刺激生理过程，诱导促炎反应和神经退行性疾病。

目前，FDA批准用于治疗AD的药物有5种，除盐酸美金刚属于NMDR受体拮抗剂外，其余4种(他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)通过抑制乙酰胆脂酶的活性活性发挥作用。但治疗AD的药物只能起到部分缓解AD的临床症状，且具有较严重的不良反应：如他克林的肝毒性较大；盐酸多奈哌齐的不良反应为肌肉痉挛、失眠、呕吐、腹泻；盐酸美金刚的不良反应有幻觉、头晕、头痛；加兰他敏的作用时间有限，对AD患者的各项指标并非均有提高作用。近年来，关于神经炎性机制的研究也越来越受关注，诸多学者也希望能够从植物中筛选能够治疗神经炎症，特别是治疗AD的药物或者先导化合物，为治疗神经炎症提供科学依据。

发明内容

鉴于相关技术的上述问题和/或其他问题，本发明一方面提供了一种千层塔碱化合物，其中，

所述千层塔碱化合物具有以下式(I)的结构式：

本发明另一方面提供了一种从植物中提取如上述千层塔碱化合物的方法，其中，

步骤1)：获取千层塔的干燥全草的粉末，且所述粉末的目数小于等于100目；

步骤2)：对所述步骤1)获取的粉末，采用甲醇进行回流提取，将获得的提取液减压浓缩后获得总浸膏；

步骤3)：将所述步骤2)获得的总浸膏通过超声的方式分散溶解于pH值为2～3的酸性水溶液中，过滤，取滤液并调节其pH值至10～11；再依次采用等体积的石油醚和氯仿进行萃取，获得氯仿层萃取物；

步骤4)：将步骤3)获得的所述氯仿层萃取物进行AB-8大孔树脂柱分离纯化，所述AB-8大孔树脂柱分离纯化采用乙醇-水体系进行梯度洗脱；