[发明专利]一种塞来昔布微晶、负载塞来昔布微晶的温敏性凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种塞来昔布微晶、负载塞来昔布微晶的温敏性凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。本发明采用反溶剂沉淀法联用超声破碎技术制备得到无定形塞来昔布微晶，粒径为2‑5μm，可有效增加微晶的溶出速率，从而解决塞来昔布难溶、悬浮稳定性差的问题。本发明将泊洛沙姆和聚(氯乙烯‑甲基乙烯基醚/马来酸酐)共聚物热交联制成改性F127温敏性聚合物，并用改性F127温敏性聚合物负载塞来昔布微晶得到温敏性凝胶，该凝胶具有缓释功能，制剂转变成凝胶后，塞来昔布长期缓慢释放，可减少给药次数，延长药物的释放时间，长期保持关节腔内局部治疗浓度，提高塞来昔布治疗效果和患者使用体验。

技术领域

本发明涉及一种塞来昔布微晶、负载塞来昔布微晶的温敏性凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

塞来昔布是一种选择性COX-2抑制剂，主要适应症为骨关节炎、风湿性关节炎等。其上市之前的非甾体抗炎药则大多对COX-1和COX-2都有抑制作用，如对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等。在临床上，塞来昔布给药途径多为口服，口服药物的吸收受首过效应影响，在肝肾药物分布较高，关节部位浓度较低，需大量口服才能达到局部有效浓度。因此，采用关节腔直接注射给药的方式，避免首过效应，可以大幅减少药物用量，继而减轻肝肾负担，对肝肾功能损害者的用药意义重大。但是，塞来昔布为难溶性药物，在注射剂中悬浮稳定性较差。现有研究采用球磨法、高压均质法将塞来昔布转化为粒径较小的微晶，改善药物的悬浮稳定性和溶出性能。但球磨机和高压均质器的价格较为昂贵，维护成本较高，不适合用于在实验室进行难溶性药物的微晶制备。

温度敏感型原位凝胶是一种依赖温度而发生相转变的凝胶。它在储藏条件下是自由流动的液体，注射进入人体后可填充于组织间隙，迅速发生相转变，在注射部位形成半固体状态凝胶，达到局部给药或延缓药物释放的目的。它具有可注射、创伤小、给药方便、控制药物释放等优点，适用于体内局部注射给药。泊洛沙姆407(商品名为F127)是国家药品监督管理局批准的药用辅料，其温敏性和缓释性能在多项研究中已得到广泛共识。其中，浓度为20％-30％的F127水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体，而室温或体温时形成澄明的凝胶。可是，较高的浓度影响了温敏性F127溶液在临床中使用的安全性，F127为高分子，不能被肾脏代谢，其在肝脏中的聚积可能会影响脂代谢，进而诱发高脂血症。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种塞来昔布微晶的制备方法和一种改性F127温敏性聚合物的制备方法，并提供一种负载塞来昔布微晶的生物相容的可注射温敏性凝胶。

本发明的第一个目的是提供一种塞来昔布微晶的制备方法，所述微晶包括塞来昔布和稳定剂，所述方法包括以下步骤：

(1)将稳定剂溶解于水中形成水相，将塞来昔布溶解于无水乙醇中形成有机相，分别使用水系滤头和有机系滤头过滤；

(2)低温下，将水相置于搅拌下，滴加有机相，获得塞来昔布水分散体；

(3)低温下，将步骤(2)中所得的塞来昔布水分散体置于超声破碎仪探头下破碎10-30min后，得到微晶混悬液；

(4)将步骤(3)得到的微晶混悬液在液氮下冻结，之后冷冻干燥，即得塞来昔布微晶。

优选的，按质量分数计，所述微晶包括塞来昔布50-90份、稳定剂10-50份。

优选的，所述稳定剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、吐温、司盘中的一种或多种。

优选的，步骤(1)中，所述水相中稳定剂的质量体积浓度为0.075-0.225％(g/mL)，所述有机相中塞来昔布的质量体积浓度为1.5-4.5％(g/mL)。

优选的，所述水系滤头和有机系滤头的尺寸为0.22-0.80μm，优选为0.45μm。

优选的，步骤(2)所述低温是指4-10℃。