[发明专利]一种高纯度丙泊酚的精制方法

说明书

本发明提供一种高纯度丙泊酚的精制方法，向工业丙泊酚粗品中加入有机溶剂后，再加入诱导剂，冷冻结晶，过滤除掉仍为液体的杂质，滤饼加温融化，再重复此步骤，直至符合有关物质的要求，减压蒸馏，收集稳定的馏分得到高纯度的丙泊酚。本发明构思巧妙，流程简单，适合工业化生产，所制备的丙泊酚单个杂质小于0.05％，液相纯度可以达到99.9％以上。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种高纯度丙泊酚的精制方法。

背景技术

丙泊酚又名双异丙酚，化学名称2，6-二异丙基苯酚，英文名称propofol，是一种起效迅速的短效全身静脉麻醉药，在临床上广泛使用，其化学结构如下：

丙泊酚是一种起效迅速的短效全身静脉麻醉药，其中丙泊酚/长链脂肪乳注射液，在临床上广泛使用，用于全身麻醉诱导和维持，重症监护患者辅助通气治疗时的镇静，单独或与局部麻醉药联合使用，用于诊断和手术过程中的镇静等。

丙泊酚的合成工艺较为成熟，一般使用苯酚为原料，在苯酚铝的催化下在高压高温反应釜中进行，但此法得到丙泊酚的有关物质多，含量低，无法达到药用级别。因而，药用注射级丙泊酚需要在此基础上，对工业丙泊酚粗品进行精制，精制方法主要包括：精馏纯化法、柱色谱法、酯化水解法、成钠盐法和低温结晶纯化法等。

本发明研究人员发现在丙泊酚粗品中不加或只加入非极性溶剂后冷冻，结晶过程非常缓慢，收率较低，并且只有当粗品中杂质含量低于0.5％时这种方法才有效，如果粗品杂质含量较高，丙泊酚粗品甚至不能结晶。丙泊酚虽然结构简单，但杂质非常多，如欧洲药典列入了15个杂质，其中包括中国药典列入的杂质I和杂质II。丙泊酚的凝点为18.0～19.0℃，当含有杂质时，其凝点会下降，如采用直接冷冻结晶的方法精制，结晶困难、收率低。要提高收率，必须加大冷冻力度，对设备要求苛刻且能耗大，不适用于工业化生产。故使用溶剂重结晶法提纯丙泊酚时，如何有效的结晶丙泊酚，成为问题的关键。

丙泊酚含有酚羟基，可形成氢键，如果有诱导剂优先在溶剂中结晶，丙泊酚将以此诱导剂为结晶核优先结晶，而极性小的杂质因其凝固点低于丙泊酚且与诱导剂形成的氢键较弱，难于结晶，故采用溶剂法进行诱导冷冻结晶，使杂质保留在母液中，通过固-液分离而实现丙泊酚与杂质的分离，通过多次诱导冷冻结晶，可使极性由小到大的杂质被依次除去；极性与丙泊酚相当或稍大于丙泊酚的杂质因其量极少，故在反复的结晶过程中也能被除去，这样可以有效的控制药典标准中涉及杂质的含量。

专利WO961004详细研究了酯化水解法，该方法是将工业丙泊酚与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸-2，6-二异丙基苯酯，经过重结晶除去杂质后，再经水解、精馏得到高纯度丙泊酚。专利CN 1033360219对该法的精馏阶段加入了吸附剂，进一步除去了跟丙泊酚化学结构类似、沸点接近的杂质。

专利CN100569720介绍了动态累积精馏精制丙泊酚的生产方法。

专利CN101081804采用了柱色谱分离和旋转薄膜蒸发器精馏的方法精制丙泊酚。

专利USP5696300研究了丙泊酚钠盐法，在甲醇中丙泊酚与甲醇钠反应，得到丙泊酚钠盐，加入甲苯洗涤该钠盐除去杂质后，加入盐酸重新生成丙泊酚。

专利US5175376发明了结晶法提纯，原理为在凝点下，丙泊酚可以结晶，而其他异构体等杂质仍为液体状态不能结晶，在-25～18℃的温度范围内，不加溶剂或使用非极性溶剂如正己烷、石油醚中进行结晶，过滤后，蒸除溶剂，得到高纯度的丙泊酚。

现有技术中，在丙泊酚粗品中不加或只加入非极性溶剂后冷冻，结晶过程非常缓慢，收率较低，并且粗品要求杂质含量不高于0.5％时这种方法才有效，如果粗品杂质含量较高，丙泊酚的粗品甚至不能够结晶。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度丙泊酚的精制方法。