[发明专利]一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法

说明书

本发明提供一种新型治疗重度抑郁症药物伏硫西汀的制备方法，属于药物合成领域。本发明具体方案为：使用2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯、哌嗪为起始物料，碘化亚铜为催化剂，一锅法制备伏硫西汀，并且反应体系中加入有机碱。本制备工艺能够有效使得反应在均相中进行，进而使得反应速度明显增快，产品收率大幅度提高。解决现有技术在反应体系中不能形成均相，反应时间长达40多小时，且不利于在工业化生产中大幅度降低成本的问题。由于采用三乙胺、N，N‑二异丙基乙胺等有机胺，能够使得反应在均相中进行，使得副反应减少，收率、纯度大大提高。哌嗪不与起始物料同时加入，优化投料步骤，降低副反应的产生，未增加过滤等工序，不会造成产业化中增加工序、增加设备等的投入。

技术领域

本发明属于药物开发领域，具体涉及药物伏硫西汀的制备方法。

背景技术

抑郁症被列为全球范围内主要的非致命性健康损害疾病之一，中国患者超过5400万例，占人口比例为4.2％，患病率约为4.4％。造成了严重的社会负担和经济负担。相比于其他疾病，抑郁症的总体诊断率和治愈率仍处于较低水平。抑郁症是包含情绪、躯体和认知症状的多维障碍，治疗目标是症状和功能痊愈，生活质量回复正常。药物治疗是抑郁症最常用和首选的有效治疗方法。

伏硫西汀(Vortioxetine)是一种用于重度成人抑郁症的新型药物制剂，与其它抑郁症药物相比，伏硫西汀的平均消除半衰期长达66小时，每天服药一次即可；其吸收不受食物影响。该药相对常见的不良反应较轻。肾功能损害者无需调整剂量，轻中度肝功能损害者也无需调整剂量。本品口服生物利用度高，达75％左右，血浆结合率约98％，疗效显著，可以用于重度抑郁症的治疗。伏硫西汀由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Brintellix。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，主要作用于多种五羟色胺(5-HT)受体发挥作用。与5-HT转运体具有高亲和力，与去甲肾上腺素转运体和多巴胺转运体亲和力较低。增加去甲肾上腺素和乙酰胆碱的水平，改善情感和认知增强SSRIs和SNRIs作用，发挥抗抗用于治疗成人重性抑郁障碍。多项临床研究表明，沃替西汀对于治疗成人重度抑郁症(MDD)有较好的疗效，优于度洛西丁、西酞普兰等药物，且安全性和耐受性良好。伏硫西汀的化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，分子式为C₁₈H₂₃BrN₂S，分子量为378.08，结构如下：

目前伏硫西汀报道的合成方法主要较多，与本发明较为相关方法罗列如下：

(1)以2，4二甲基苯硫酚为原料与邻氯碘苯反应生成2-(2，4-二甲基苯硫基)碘苯，后与哌嗪反应生成沃替西汀，成盐后制得目标化合物。该反应路线收率低，且要用到昂贵的钯和膦配体催化，成本高，不适合工业化生产。

(2)2,4-二甲基碘苯与2-溴苯硫酚、哌嗪在双(二亚苄基丙酮)钯和叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀；该反应路线存在双卤素的竞争副反应，副产物多，产品纯度低，收率低，后续的纯化问题复杂，难以工业化生产。

(3)2,4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪(或1-BOC-哌嗪)在双(二亚苄基丙酮)钯和1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀或Boc保护的沃替西汀，该工艺方法同样存在产品纯度低的问题；