[发明专利]三分枝RGD修饰的脑胶质瘤靶向脂质材料的制备和应用

说明书

本发明公开了一类三分枝RGD修饰的脑胶质瘤靶向脂质材料，用于实现脑胶质瘤治疗药物的靶向递送。所述的新型脂质材料通过分枝骨架，一端连接聚乙二醇延伸的胆固醇，另外一端连接三分子具有脑胶质瘤靶向功能的RGD肽，可利用该新型脂质材料与脑毛细血管内皮细胞和脑胶质瘤细胞表面高度表达的整合素受体α_vβ₃之间的亲和力，实现对脑胶质瘤的精准靶向作用，提高治疗药物到达脑肿瘤的有效浓度。该新型脂质脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的脑靶向性和肿瘤靶向性，拥有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有脑胶质瘤治疗药物靶向传递的功能，本发明包括该材料的制备和表征，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术和化学合成领域。

背景技术

脑胶质瘤作为中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）最常见的侵袭性恶性肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%，是预后最差和最具破坏性的癌症之一，具有恶性程度高、致死率高和易复发等特点。脑胶质瘤在各个年龄段内均有发生，在45岁以上的人群中发病率更高，且男性比女性更易罹患该疾病。脑胶质瘤具有高侵袭性、难治愈和易复发等特点，通常导致高致死率和对神经系统的永久伤害，给患者带来极大痛苦。

目前临床上针对脑胶质瘤的治疗方法主要包括：1）外科手术；2）放射疗法；3）化学治疗；4）靶向治疗。一般来说，在脑胶质瘤诊断后立即进行手术切除可有效控制肿瘤的进展，明显提高患者的预后水平。而对于恶性程度较高的弥漫性脑胶质瘤，临床上常通过清醒开颅术以及术中电刺激图引导方式进行辅助，但即便如此，侵入正常脑组织的肿瘤细胞仍难以完全清除。针对这一类型的肿瘤，术后常须进行多疗程的放疗和化疗以进一步巩固手术的治疗效果，尽可能完全地清除肿瘤细胞，降低癌症复发的可能。另外，目前批准用于治疗脑胶质瘤的一线药物主要包括三种DNA烷化剂（替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫司汀）和一种拮抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）的靶向制剂（贝伐单抗）。研究表明替莫唑胺与放疗相结合与单独放疗相比可显著延长脑胶质瘤患者的中位生存期。然而这些治疗药物仍存在许多限制，由于血脑屏障、肿瘤异质性、药物外排泵和DNA修复机制等因素，使它们无法在脑内肿瘤部位达到理想的治疗效果，常引发治疗耐药性和全身性的毒副作用。且目前用于治疗脑胶质瘤的药物主要为全身性药物，缺乏针对脑胶质瘤细胞的靶向制剂。

与常规制剂相比，纳米载体可有助于药物跨血脑屏障输送，使其包载的药物在脑肿瘤部位达到有效蓄积，并且将药物包载于纳米载体内可帮助药物抵抗体内酶的清除，延长其在体内的循环时间，在纳米载体的帮助下到达特定部位发挥作用，从而提高药物的疗效和安全性。脂质体是目前研究最多的一种纳米载药系统，具有易制备、低毒、生物相容性高、高负载能力、可控的释放动力学等优点，已被广泛用于全身性治疗药物，具有极高的研究价值。除此之外，在脂质体表面修饰特定的大分子配体后还可进一步增强其对脑肿瘤的主动靶向能力。目前常用于修饰在脂质体表面的配体有肽、抗体和一些小分子配体（如叶酸）等。