[发明专利]PPD制备预防或治疗TGFβ通路相关疾病的药物的用途

说明书

本申请提供了20S‑原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物在抑制TGFβ通路中的用途，其中所述20S‑原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物结合TGFβR1的胞外域，结合位点包括D57、P59、P64、N78。本申请还提供了20S‑原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物在制备预防和/或治疗TGFβ通路相关疾病的药物中的用途，其是通过阻断TGFβ通路，达到治疗疾病的效果。对今后的与TGFβ通路相关的疾病的防治具有重要意义，有望产生可观的社会和经济效益。

技术领域

本申请涉及医药化学领域，涉及一种化合物的新用途，尤其涉及20S-原人参二醇皂苷抑制TGFβ通路相关疾病的用途，其中所述20S-原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物结合TGFβR1的胞外域上的结合位点D57、P59、P64、N78。

背景技术

转化生长因子β (transforming growth factor β, TGFβ)信号通路主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常生长和发育、机体的免疫反应等生物过程。TGFβ通路与肝、肺、肾纤维化相关，TGFβ通路诱导星状细胞的激活，纤维蛋白的分泌，纤维化持续导致肝硬化；TGFβ参与肿瘤发生发展过程的多个方面，如TGFβ表达上调会促进血管内皮生长因子A (Vascular Endothelial Growth Factor A,VEGFA)等因子的分泌，刺激新生血管生产，从而为癌细胞的生长和转移提供助力，抑制TGFβ信号传导为治疗肿瘤提供多个研究靶点。

TGFβ信号通路是由活化的TGFβ1与细胞膜上的受体蛋白TGFβR2结合，随后募集TGFβR1受体蛋白，TGFβR2与TGFβR1形成异源四聚体，TGFβR1被TGFβR2激活，活化的TGFβR1磷酸化下游靶标蛋白，包括SMAD2和SMAD3。因此，TGFβR1是TGFβ通路信号从细胞外传递到细胞内的重要环节。

人参是著名的中药材，对记忆障碍、肿瘤等疾病有一定的预防和治疗作用，人参中主要的有效成分是人参皂苷，其中，20S-原人参二醇皂苷(CAS NO.:30636-90-9，分子式:C30H52O3，20(S)-Protopanaxadiol，简称PPD)是其中一种人参皂苷，是一种固醇类化合物。尽管研究发现20S-原人参二醇皂苷具有广泛的生物学活性，但是尚需对其进行更深入的研究，以使其在医药领域得到更好的利用。

发明内容

本申请研究发现，20S-原人参二醇皂苷(PPD)能与TGFβR1结合，有效抑制TGFβ通路，从而通过抑制TGFβ通路达到治疗TGFβ通路相关疾病的目的。

基于此，申请提供了20S-原人参二醇皂苷(PPD)或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物在抑制TGFβ通路中的用途，其中所述20S-原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物结合TGFβR1的胞外域。本申请还提供了20S-原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物在制备预防和/或治疗TGFβ通路相关疾病的药物、食品或保健品中的用途。

具体来说，一方面，本申请涉及一种预防或治疗TGFβ通路相关疾病的方法，包括给药受试者有效量的20S-原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物。

一方面，本申请涉及抑制TGFβ通路的方法，包括给药受试者有效量的20S-原人参二醇皂苷或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药或衍生物。

在一些实施方案中，所述TGFβ通路相关疾病选自如下的一种或多种：自身免疫性疾病、纤维化疾病、癌症或骨髓发育不良综合征。在一些实施方案中，所述20S-原人参二醇皂苷的衍生物包括通过碳纳米点改构、苷元修饰或化学修饰获得的候选物。在一些实施方案中，所述药物包括以下剂型：液体制剂、颗粒剂、缓释剂、冲剂、片剂、胶丸、洗剂、涂膜剂、软膏剂、透皮贴膏。