[发明专利]广谱肿瘤药拉罗替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种拉罗替尼的制备方法，该方法将式Ⅱ化合物选择性还原得到式Ⅰ化合物。本发明提供了一种拉罗替尼制备方法，该方法的反应条件温和、手性选择性高，并且产品收率高适合商业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及拉罗替尼的制备方法。

背景技术

拉罗替尼是由Loxo Oncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有TRK的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。TRK融合广泛分布于许多癌症中，并影响所有年龄，同时与肿瘤遗传无关。拉罗替尼已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。

拉罗替尼的结构如式Ⅰ所示：

发明内容

本发明提供了一种拉罗替尼的合成方法，具体包括以下步骤，将式Ⅱ化合物选择性还原得到式Ⅰ化合物，

其中，选择性还原方法选自生物催化不对称还原或化学不对称还原。

优选的，选择性还原方法选自手性还原试剂还原或手性催化加氢还原。

优选的，将式Ⅱ化合物用硼烷试剂选择性还原得到式Ⅰ化合物，反应溶剂选自醚类溶剂，更优选2-甲基四氢呋喃。

优选的，硼烷试剂选自硼氢化锌。

优选的，反应中还可以加入S-3-羟基四氢呋喃提高反应手性选择性。

优选的，式Ⅱ化合物的制备方法包括以下步骤：化合物1与3-吡咯烷酮或3-吡咯烷酮盐酸盐反应得到化合物2，化合物2与化合物3反应得到式Ⅱ化合物；

其中，X选自氯、溴或者碘；

本发明中，使用光学纯度大于99.9％的化合物3制备式Ⅱ化合物。采用化合物3制备式Ⅱ化合物，没有消旋化和手性构型转化。本发明对光学纯度的检测，是指式Ⅱ化合物不对称还原羰基后产生的光学纯度进行测定。

式Ⅰ化合物的液相检测条件如下：

手性对映体测定色谱条件：Daicel Chiralpak IA，5μm，250*4.6mm；流动相：正己烷：乙醇＝99：5；检测波长：254nm；流速：0.8mL/min；柱温：25℃。

与现有技术相比，本发明的制备方法的反应条件温和、手性选择性高，并且产品纯度和收率高适合商业化生产。

具体实施方式

下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

实施例1

将式Ⅱ化合物42.64g加入到2-甲基四氢呋喃400ml中，加入硼氢化锌11.1g在50-60℃反应3小时，反应完毕，减压浓缩回收反应溶剂，残余物中加入乙醇250ml溶解，取乙醇溶解澄清液体，加入甲基叔丁基醚350ml，在20-30℃搅拌析出固体，过滤，真空干燥得式Ⅰ化合物40.7g，收率95％，纯度99.5％，对映体过量百分率ee％为95.1％。

¹HNMR(300MHz,d₆DMSO)：9.12(d,J＝7.21Hz,1H),8.72(s,1H),8.77(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.80-7.31(m,3H),4.17(m,1H),4.03(m,1H),3.61(m,2H),3.47(m,2H),1.76-2.85(m,8H)；MS:(ESI,m/z,429.18,M+H)。

实施例2