[发明专利]一组IL-12单克隆抗体及其医药用途

说明书

本发明属于免疫治疗和分子免疫学领域；具体涉及一组抗IL‑12的单克隆抗体及其医药用途。本发明通过杂交瘤技术获得了阻断IL‑12功能的单克隆抗体，并成功地对其进行了人源化改造。所述抗体在制备应用于调节IL‑12的作用、水平以及机体免疫力的相关药物，尤其是治疗自身免疫疾病相关药物方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于免疫治疗和分子免疫学领域，涉及IL-12抗体及其用途。具体地，本发明涉及到多种IL-12的单克隆抗体。

技术背景

白介素-12(interleukin-12,IL-12)是由IL-12A(p35)和IL-12B(p40)两个亚基通过二硫键形成的异源二聚体(Curfs JH,et al,(1997),Clinical Microbiology Reviews,10:742-780)。IL- 12由抗原提呈细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、B细胞、NK细胞、Langerhans细胞和角蛋白形成细胞等合成和分泌(Gubler U,et al,(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:4143- 4147)。IL-12通过与IL-12受体(IL-12R)结合形成复合物而介导靶细胞的信号转导，该受体复合体是由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2组成的异源二聚体。多种分子参与调控IL-12信号通路，包括Jak2、Tyk2、STAT1、STAT4和STAT5，其中STAT4起关键作用。IL-12作为多效促炎细胞因子，在Th1细胞分化和Th1型细胞因子介导的肿瘤免疫和炎症免疫中起重要作用。IL-12能够激活NK细胞和T细胞(如CD8+T细胞)等效应细胞，诱导产生IFN-γ，抑制肿瘤生长(Brunda,et al.,(1993),J.Exp.Med.,178:1223-30)。IL-12也可以通过旁分泌上调MHCI和MHCII、ICAM-1等黏附分子以及T-bet等转录调节因子的表达(Wallach,et al.,(1982),Nature,299:833-69)，从而促进抗原的提呈，继而会引起IL-12的产生(Hamza T, et al.,(2010),Int.J.Mol.Sci.,11:789-806)。内源性IL-12对抵抗病原体的入侵以及抑制肿瘤的生长、转移发挥了重要作用(Gateley,et al.,(1998),Annu.Rev.Immunol.,16:495-521)。

IL-12是参与机体免疫调控的重要细胞因子。机体IL-12水平的失调会造成免疫功能紊乱，从而导致自身免疫性疾病，如银屑病(Yawalkar,et al.,(1998),J.Invest.Dermatol., 111:1053-7)，类风湿性关节炎(Kim,et al,.(2000),Clin.Exp.Immunol.,119:175-81；Yago T, et al.,(2017)J Clin Med.,6:81)，克罗恩病(Simpson,et al,.(1998),J.Exp.Med.,187:1225- 34)，多发性硬化(Laman,et al.,(1998),J.Neuroimmunol,86:30-45),炎症性肠道疾病 (Aden K,et al.,(2016),CellRep.,16:2208–18)。大量临床试验数据表明，针对IL-12的抗体可有效改善银屑病的临床症状，显著提高患者的生活质量(Paul C,et al.,(2014),Br J Dermatol.,170:425-34；Machado A,et al.,(2018)BioDrugs.,32:119–28)。因此，研发高效的 IL-12中和抗体具有重要的社会价值和广阔的市场前景。

针对IL-12过量产生而引起的自身免疫疾病，特异性结合IL-12并阻断其与IL-12R结合的单克隆抗体可作为治疗自身免疫疾病的一种有效药物。目前仅有美国强生公司开发的IL- 12抗体获得美国FDA的批准，用于临床治疗银屑病等自身免疫相关疾病，但其价格昂贵。由于自身免疫性疾病涉及的人群广泛，所以研发更高效的IL-12单克隆抗体将具有巨大的社会效益和广阔的市场前景。

发明内容