[发明专利]包含瓦尼替尼及抗癌剂之组合疗法

说明书

本发明的发明名称是包含瓦尼替尼及抗癌剂之组合疗法。一方面，本公开提供一种通过给予组合疗法使癌症患者对化学疗法敏感的方法，包含；a)治疗有效量的式(I)化合物、其对映异构体或其中的任一个的药学上可接受的盐，以及b)化学治疗剂或化学治疗剂的组合。

本申请是分案申请，原申请的申请日是2016年9月5日，申请号为2016800485368(PCT/EP2016/070888)，发明名称为“包含瓦尼替尼及抗癌剂之组合疗法”。

技术领域

本公开涉及使癌症患者体内的肿瘤和/或癌转移对化学疗法敏感的方法，采用I型酪氨酸激酶抑制剂与化学疗法的组合。

背景技术

有许多癌症难以治疗，并且虽然治疗是可用的，但似乎存在或即将存在对疗法的一定程度的耐受性。原发性耐受性可能发生于从一开始就对治疗没有反应的癌症中。这可能是由于所使用的疗法不足以准确和足以有效靶向当前的癌症类型。继发性或获得性耐药性也经常发生，这意味着患者在特定时间似乎最初有反应的疗法失去功效。使用化学疗法，例如总共约80％诊断患有卵巢上皮原发性腹膜癌的患者在一线铂类和紫杉烷类化学疗法之后将复发。这不是一个令人鼓舞的统计结果。

有许多耐受性的原因，例如一些癌症在晚期被发现和/或仅仅对治疗没有反应。

癌症避免疗法的治疗效果的机制包括但不限于：

i)使癌症不容易受治疗影响的突变(例如疗法的作用部位的突变)，

ii)例如通过对羟乙基化将药物主动输送出肿瘤，

iii)建立物理防御，例如抑制某些免疫反应的基质，以及

iv)某些癌症发展的途径，以修复一些抗癌疗法造成的损害。

肿瘤异质性也可能造成耐受性，其中细胞的小亚群可能获得或随机已经具有使其在选择性药物压力下出现的一些特征。这是许多患有癌症的患者面临的问题，并且显然限制了有效的治疗方案并使预后恶化。

癌症疗法指南描述了推荐的癌症疗法，其包括采用疗法的次序或顺序的建议。因此，如果患者对第一疗法(“第一线”)显示疾病进展，那么推荐下一疗法(“第二线”)等。这些疗法建议基于可用的科学数据和经验，并且说明对一种疗法的耐受性并不排除另一种疗法可能有效。在晚期，癌症对大多数疗法不起反应，并且没有更多治疗途径存在。这些癌症是完全疗法难治愈的，除非可以找到有效的新疗法。

胆管癌是原发性和继发性耐受性的主要实例，并且除非原发性肿瘤和任何癌转移都能完全切除(手术切除)，否则被认为是不可治愈的并且快速致命的恶性肿瘤。除了手术外，胆管癌没有根治疗法。令人遗憾的是，大多数患者患有晚期疾病，在诊断时不能手术。一般通过化疗，放疗和其他缓解性护理措施来治疗胆管癌患者-但从未治愈过。在切除明显成功(或几乎成功)的情况下，这些也被用作辅助疗法(即手术后)。

在西半球，胆管癌是一种相对罕见的肿瘤，被归类为腺癌(形成腺体或分泌大量粘蛋白的癌症)。它在西方世界每年发病率为每100,000人1-2例。然而，在过去的几十年里，胆管癌的发病率在世界范围内一直在升高。此外，亚洲国家的发病率更高，在亚洲国家这是一个重大问题。

因此，需要改进或替代的癌症疗法来解决未解决的原发性和继发性疗法耐受性问题。

(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉 -4,6-二胺(WO2005/016346中公开的瓦尼替尼实例52)是一种小分子泛-HER抑制剂。已经在胃癌患者的I期临床试验中作为单一疗法进行了测试。以前曾接受一轮或多轮化学疗法失败并且符合曲妥珠单抗条件的23名患者每天口服两次(BID)500mg瓦尼替尼作为单一疗法持续28天。使用免疫组织化学分析治疗前后的肿瘤活体组织切片。临床活性的迹象包括负责细胞增殖的信号传导途径下调，以及在共同表达EGFR和HER2 或HER2扩增的胃肿瘤中细胞存活和细胞增殖的减少。