[发明专利]一种氟代乙氧基毛兰素及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种氟代乙氧基毛兰素及其制备方法与应用，其中氟代乙氧基毛兰素的化学结构式包括制备方法包括首先以3,4‑二羟基苯甲醛与氯化苄为原料，制得3‑羟基‑4‑苄氧基苯甲醛；再将其与溴甲基甲基醚反应，并将产物依次经过Wittig反应、还原反应、烷基化反应后，将所得产物与对甲苯磺酰氯反应制得第五中间体；最后将第五中间体与络合剂K_2.2.2、氟化钾反应，产物酸化后即得到上述氟代乙氧基毛兰素。与现有技术相比，本发明所制备的氟代乙氧基毛兰素能够反映示踪剂在机体局部组织内的分布，使肿瘤可视化，并提供靶向代谢途径类型的代谢信息，从而得到氟乙氧基毛兰素在生物体内的组织分布情况以及代谢途径，为更好的研究毛兰素在体内的代谢信息提供有效地证明。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种氟代乙氧基毛兰素及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是一种严重的疾病，其死亡率很高。据估计，到2030年，全球每年将有1320万癌症患者死亡。然而，针对癌症的治疗往往以恶性细胞对治疗药物的抵抗而失败。这就使得针对癌症的治疗具有挑战性和严峻性。因此，开发新的无副作用的抗癌药物或治疗药物，或与化疗药物联合使用，有助于癌症治疗，目前，天然产物以其多靶点特性和与细胞特异性靶点结合的能力而受到越来越多的关注。

毛兰素，化学名为2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚，是中药石斛中分离得到的联苄类化合物活性成分，体外研究表明该化合物具有抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性，对于包括肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、人早幼粒白血病等多种肿瘤细胞都具有明显的抑制效应，其半抑制浓度在纳摩尔级别。药理作用机理研究表明，毛兰素还可通过抑制端粒酶、抑制Akt激酶、激活应激活化蛋白(SAPK)/c-Jun氨基端激酶(JNK)、激活ROS/JNK和JNK/c-Jun等多个靶点/或信号通道诱导肿瘤细胞凋亡。研究发现将毛兰素B环4位甲氧基的位置被乙氧基取代的结构修饰物(EBT)，和EBT的磷酸钠盐修饰物(EBTP)作用机理与毛兰素相同，在同等条件下比较抗肿瘤活性显著增强，显示出具有良好的应用开发前景。

然而，毛兰素及其类似物在体内显影技术方面仍存在较大的研究空白，这就使得研究人员难以还原毛兰素在生物体内的组织分布情况以及代谢途径，进而使得毛兰素在抗肿瘤治疗方面的应用发展受到较大限制。

发明内容

本发明的目的就是提供一种氟代乙氧基毛兰素及其制备方法与应用，所制备的毛兰素衍生物的生物活性与毛兰素近似，并可通过PET显像，示踪小鼠体内动态的生物学过程，将获得的信息，通过计算机处理，以解剖影像的形式及生理参数，显示靶器官或病变组织的状况。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种氟代乙氧基毛兰素，具有如式(I)或(II)所示结构式的化合物：

一种氟代乙氧基毛兰素的制备方法，包括以下步骤：

S1：以3,4-二羟基苯甲醛(1)与氯化苄为原料，反应后得到3-羟基-4-苄氧基苯甲醛；

具体为：将3,4-二羟基苯甲醛(1)溶于有机溶剂中，加入碱性试剂混合均匀，再在冰浴条件下逐滴加入氯化苄，之后于室温条件下反应18-22h，即得到所述的3-羟基-4-苄氧基苯甲醛；

其中，所述的3,4-二羟基苯甲醛(1)、碱性试剂、氯化苄之间的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2)；所述的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述的碱性试剂包括氢化钠或乙醇钠；

S2：将步骤S1制得的3-羟基-4-苄氧基苯甲醛与溴甲基甲基醚(MOMBr)反应，得到第一中间体(2)；