[发明专利]金属β-内酰胺酶抑制剂吡啶二羧酸胺衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，涉及金属β‑内酰胺酶抑制剂吡啶二羧酸胺衍生物及其制备方法及其在抗菌领域的应用。其具有如下结构式：该化合物具有较好的金属β‑内酰胺酶（NDM‑1、IMP‑4和VIM‑1）抑制活性，并且可以恢复产金属β‑内酰胺酶的工程菌株和临床分离肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的抗菌活性，其最高可以提高美罗培南对碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌（产NDM‑1型金属β‑内酰胺酶）的药效至少1024倍。化合物1与美罗培南联用可以快速杀灭产MBL的菌株。化合物毒性实验证明该化合物具有很小的体外细胞毒性及体内毒性，小鼠体内实验表明该化合物与美罗培南联合治疗可以显著提高感染产金属β‑内酰胺酶肺炎克雷伯菌小鼠的存活率。其可以作为金属β‑内酰胺酶抑制剂的候选药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及具有潜在应用价值的新型金属β-内酰胺酶抑制剂吡啶二羧酸胺衍生物及其制备方法。

背景技术

抗生素的出现为临床上治疗感染性疾病带来了福音，但是随着抗生素类药物被大量运用于临床后，抗生素对于临床感染性疾病的治疗效果下降，临床上开始出现各种耐药性菌株，越来越多的抗生素对治疗失去了最初的效力，全球耐药性情况已不容藐视。2009年，英国卡迪夫大学的Walsh课题组报道了一类新型的β-内酰胺酶—金属β-内酰胺酶，病例显示该患者在2007年12月，在印度新德里接受抗生素治疗后，其尿液的培养物分离出一种对于碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌，该酶也被成为新德里β-内酰胺酶(Antimicrobialagents and chemotherapy 2009,53,5046.)。自其报道一年后已经有将近20个国家相继报道发现携带bla_NDM-1，全球趋势严重(The Lancet Infectious Diseases 2010,10,597.)。

按照β-内酰胺酶结构中氨基酸序列同源性的差异，Ambler分类法将β-内酰胺酶分为A、B、C和D四类，其中作用机制不同又将其分为丝氨酸类β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶。其中A、C和D类是丝氨酸类β-内酰胺酶，B类是金属β-内酰胺酶。目前已上市的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等。其与头孢类抗菌药物联用可以提高抗菌药物的活性。但是其都属于丝氨酸类β-内酰胺酶抑制剂，而金属β-内酰胺酶抑制剂目前没有上市药物报道。

2014年，Gerard D.Wright等人报道了从真菌中得到的一种天然的化合物AMA，它可以快速、有效地抑制含有NDM-1型金属β-内酰胺酶的活性，与美罗培南联合用药的情况下可使产NDM-1酶菌株对美罗培南恢复敏感(Nature 2014,510,503.)。2015年，SabihaY.Essack等人报道了两种锌离子螯合剂NOTA和DOTA，此两种螯合剂可以携带金属β-内酰胺酶的菌株恢复对碳青霉烯类抗生素的敏感性(Journal of Antimicrobial Chemotherapy2015,70,1594.)。2015年，西北大学杨科武课题组报道了一系列巯基乙酸硫酯氨基酸衍生物，其对于金属β-内酰胺酶L1的IC₅₀最小可以达到18nM，但是其体外活性实验证明其恢复美罗培南敏感性效果并不理想(Acs Medicinal Chemistry Letters 2015,6,660.)。

David M.Weekes等人利用吡啶二羧酸胺(H₂dpa，化合物2)及其羧酸或膦酸衍生物与镓(III)或镧(III)形成配合物用于正电子发射断层扫描成像(PET)和治疗骨疾病(Inorganic Chemistry 2016,55,24,12544–12558)。但未见将其应用于β-内酰胺酶抑制剂的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以使产金属β-内酰胺酶菌株恢复对碳青霉烯类抗生素敏感性的吡啶二羧酸胺衍生物；另一目的在于提供其制备方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

具有联合抗菌活性吡啶二羧酸胺衍生物，该化合物结构式如下：