[发明专利]一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)式II所示化合物与氰基乙酰胺在磺酸类化合物作用下反应得到式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺；

(2)式III所示化合物与4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯加热回流反应，反应结束后得到固体中间体产物；所得固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应得到式IV所示化合物；

(3)式IV所示化合物与水合肼、活性炭在催化剂作用下反应即制得式I所示化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应温度为50℃～80℃，所述磺酸类化合物选自烷基磺酸、芳基磺酸。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)在异丙醇中进行反应，所述磺酸类化合物与式II所示化合物的物质的量的比为1.0～1.4:1；反应结束后，猝灭反应，后加入氨水析出固体即为式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的Lewis酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼或二氯化锌。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应的温度为90℃～140℃。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸与式III所示化合物的物质的量的比为：1.05～1.3:1.05～1.2:2～3:1。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中式III所示化合物与4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯在乙醇中进行反应；所述固体中间体产物与Lewis酸在二乙二醇二甲醚中进行反应；步骤(2)反应结束后与冰水混合，析出固体即为式IV所示化合物。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的催化剂为六水合三氯化铁和六水合三氯化铝，所述六水合三氯化铁和六水合三氯化铝的物质的量的比为1:0.1～0.4。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的六水合三氯化铁与式IV化合物物质的量的比为1:6～10；所述的步骤(3)的反应温度为50℃～90℃。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)在乙醇和水的混合溶剂中进行反应。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作为：

将式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶剂混合，加热至50℃～90℃；后加入活性炭、催化剂，升温至50℃～90℃；

继续加入水合肼，50℃～90℃反应得到式I所示化合物。

12.根据权利要求1～11任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述磺酸类化合物与式II所示化合物的物质的量的比为1.4:1，所述步骤(1)的反应温度为80℃；

所述步骤(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸与式III所示化合物的物质的量的比为：1.3:1.2:3:1，所述Leiws酸选自三氯化铝或三氟化硼；所述固体中间体产物与Lewis酸加热关环反应的温度为140℃；

所述步骤(3)的具体操作为：将式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶剂混合，加热至50℃～60℃；后加入活性炭、催化剂，升温至75℃～90℃；继续加入水合肼，75℃～90℃反应得到式I所示化合物。