[发明专利]4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及4,5‑二氢萘并异噁唑类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。本发明的提供一种通式(I)所示的新型4,5‑二氢萘并异噁唑类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；本发明所述CYP1B1酶抑制剂与传统的抗肿瘤药物联合用药可以提高药物的抗肿瘤活性，提高特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过MTT实验显示，本课题组合成的4,5‑二氢萘并异噁唑类衍生物具有开发抗肿瘤药物增敏剂的前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

细胞色素P450酶，最初在大鼠肝脏微粒体中，含有血红素，并在450nm处有较强的光谱吸收带，所以被称为细胞色素P450酶。目前，鉴定出的人类细胞色素P450家族成员有CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1。其中，CYP1B1是一种参与外源性和内源性底物代谢的关键P450酶。研究表明，CYP1B1对多环芳烃等前致癌物质的代谢，很可能导致致癌化合物的活化。值得一提的是，在内源性底物中，CYP1B1参与了雌激素的代谢，有趣的是，女性比男性表现出更高的CYP1B1表达。CYP1B1受TCDD(2，3，7，8-四氯二苯并-对二恶英)或二恶英等化合物的转录诱导，并受雌激素受体(ER)和芳香烃受体(AhR)等几个关键转录因子的调控。除了在异种新陈代谢中发挥作用外，CYP1B1还参与致癌物的生物激活，似乎还在激素诱导癌症治疗中使用的某些抗癌剂的新陈代谢中发挥作用。在临床和临床前研究中，CYP1B1的过度表达与抗癌药多西紫杉醇或阿霉素的可逆性耐药有关。

近年来，CYP1B1抑制剂研究开发成为了药物研发领域的热点，多项研究表明CYP1B1抑制剂可以增强抗癌药多西紫杉醇或阿霉素对肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺、结直肠癌、胃癌和白血病等癌症细胞系的化疗效果。更重要的是，一些抑制剂也被实验证明可以克服多西紫杉醇或阿霉素耐药的癌细胞株的耐药性。但是，CYP1B1在介导这些化合物的化学增敏作用方面的机制作用复杂尚未确定。这些抑制剂的化学增敏作用往往被归因于其他机制，包括:AMPK激活促进细胞凋亡，调节miR-520b/ATG7，miR-101/Nrf2通路，FZD7/β-catenin通路，下调p-糖蛋白表达，以及PTEN/Akt通路等，抑制CYP1B1可能与这些途径相互作用，导致化疗增敏作用。

综上所述，研究新型的特异性更强的CYP1B1抑制剂，对肿瘤药物患者的临床治疗及逆转化疗药物多药耐药现象至关重要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新型4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其作为CYP1B1酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的新型4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

所述R₁或R₂选自氢、卤素、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆环烷基、烯烃基、炔烃基或R₃取代的芳香基，其中R₃选自氢、卤素、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基。

所述X选自N或C。

所述Y选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、烯烃基或炔烃基。