[发明专利]4-脱氧-N-乙酰氨基葡萄糖作为革兰氏阳性菌抗菌添加剂的应用

说明书

本发明属于抗菌药物技术领域，尤其涉及4‑脱氧‑N‑乙酰氨基葡萄糖作为革兰氏阳性菌抗菌添加剂的应用。所述的4‑脱氧‑N‑乙酰氨基葡萄糖作为革兰氏阳性菌抗菌添加剂可以与黄芩素联合用药，用于抗金黄色葡萄球菌；另外，4‑脱氧‑N‑乙酰氨基葡萄糖分别与氨苄青霉素、卡那霉素、万古霉素联合应用于抗金黄色葡萄球菌，可降低原有抗生素用药剂量的4倍，几乎达到100％的抑菌效果。

技术领域

本发明属于抗菌药物技术领域，尤其涉及4-脱氧-N-乙酰氨基葡萄糖作为革兰氏阳性菌抗菌添加剂的应用。

背景技术

近年来，临床上感染性疾病治疗所面临的一大挑战是细菌抗生素耐药性。英国JimO'Neill发表的《全球抗菌药物耐药回顾》统计全球每年死于抗生素耐药的病人达到70万，到2050年将达到1000万。抗生素的使用降低了由传染病引起的人类发病率和死亡率。然而，多药耐药病原菌的出现使这一局面发生了极大的逆转，其中包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗万古霉素肠球菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类肠杆菌等。抗生素耐药性已被世界卫生组织列为21世纪最重要的三大公众健康危害之一。因此，寻求有效抑制多重耐药和不产生耐药机制的新型抗菌剂和治疗方法，是全球公共健康事业亟需解决的问题。

肽聚糖(Peptidoglycan，PGN)作为革兰氏阳性细菌细胞壁的主要结构成分，由N-乙酰氨基葡萄糖(N-Acetylglucosamine，NAG)和N-乙酰胞壁酸(N-Acetylmuramic acid，NAM)通过β-1,4糖苷键交替连接，再通过NAM残基的五肽侧链之间相互交联而成的网状大分子。细胞壁能够维持细菌形态，防止细菌因细胞内渗透压的改变而发生涨破，细胞壁结构的完整性对细菌的正常生理功能具有重要作用。因此，细菌细胞壁肽聚糖的生物合成一直是许多抗菌药物的作用靶点和广谱抗菌药物开发所备受关注的靶点。β-内酰胺类抗生素中的青霉素和头孢菌素以及糖肽类中的万古霉素就是通过抑制细胞壁的合成进而导致细菌破裂死亡。然而，在药物与靶点的长期相互作用下，细菌通过抗生素靶标的改变，降低万古霉素与靶标的亲和力或者通过表达青霉素结合蛋白的突变体甲氧西林对抗生素产生耐药性。除此之外，细菌还可以产生灭活酶，通过酶降解和修饰方式使抗生素失活；通过产生外排泵和改变细胞膜的通透性使抗生素在胞内的浓度低于抑菌水平。由于多重耐药机制的产生，细菌耐药性问题愈演愈烈，为了应对这一挑战，科学家们提出了联合用药治疗方案。联合治疗主要是将抗生素与抗生素或者抗生素与非抗生素化合物联用，通过干扰细菌的耐药机制和提高细菌对抗生素的敏感性来再次发挥现有抗生素的抗菌活性。