[发明专利]一种单-1-取代1,2,3-三唑的选择性单氘代标记物的制备方法

说明书

本发明公开了一种单‑1‑取代1,2,3‑三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，将单‑1‑取代1,2,3‑三唑原料置于反应器中，加入溶剂和添加剂，在0～80摄氏度下搅拌反应1～8小时，待反应完成后萃取，过滤并柱层析，得到单氘代标记1,2,3‑三唑。所述单氘代标记1,2,3‑三唑的结构为三唑环中C5‑位或C4‑位只有一个氘原子，为C5‑氘代标记的1,2,3‑三唑或C4‑氘代标记的1,2,3‑三唑。本发明单‑1‑取代1,2,3‑三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，将分别制备三唑环上C4‑或C5‑氘代的单氘标记的三唑化合物；这些单氘代标记1,2,3‑三唑，可用于反应动力学、核磁共振检测及氘代药物分子的实体。该合成方法反应条件温和，单氘代标记选择性高，操作简单。

技术领域

本发明属于有机化学和药物合成技术领域，涉及一种氘代标记物的制备方法，具体涉及一种单-1-取代1,2,3-三唑的选择性单氘代标记物的制备方法。

背景技术

1,2,3-三唑，是一个特殊的五元杂环结构，其性质特殊，在有机化学、材料和农药等领域被广泛应用，同时也是多个药物分子中重要的结构组成部分，如他唑巴坦，卢非酰胺等。同时，随着1,2,3-三唑结构化合物的受到越来越多的关注，有关1,2,3-三唑的生物活性分子将被更多发现。因此，发展1,2,3-三唑结构氘标记化合物，不仅可以用于有机反应的动力学研究、还可以应用于药物代谢、药物分析领域，甚至用于新的氘代药物实体分子的发现。

当前，已有部分研究发展了1,2,3-三唑的氘代标记物合成方法。2012年，匈牙利的Novák等人通过碳化钙参与叠氮环加成反应制备了双氘代的单-1-取代的1,2,3-三唑。反应中采用了氘水为氘源。通过碳化钙与重水的原位反应，将制备出氘代乙炔。通过氘代乙炔与叠氮的铜催化下的环加成反应，可以制备出相应的1,2,3-三唑的氘代标记物。同时，该制备方法适合于单-1-取代的1,2,3-三唑化合物的氘代标记物合成。但是，该合成方法合成的氘代1,2,3-三唑为4,5-双氘代的结构。2012年，匡春香等人申请专利“一种氘代他唑巴坦的合成方法”(CN201210553442.X)。该专利中披露了炔丙酸为炔源的炔-叠氮环加成反应，并结合脱羧过程，实现了氘代的1,2,3-三唑环的合成，该方法并被用于氘代他唑巴坦的合成中。同样，该氘代1,2,3-三唑环仍然是4,5-双氘代的结构。2016年，陈保华教授等人报道了1,4-二取代-1,2,3-三唑的氢-氘交换过程，从而实现了5-氘代的1,4-二取代-1,2,3-三唑的标记化合物的合成。2017年，美国纽约城市大学的Lakshman报道了炔-叠氮的环加成反应。反应中借助于氘水环境，实现了铜催化的Huisgen环加成反应过程的氘-铜交换，从而实现了氘标记1,2,3-三唑的合成。同时该氘代过程，还适合于含糖结构的1,2,3-三唑化合物的合成。但该方法合成产物为1,4-二取代的1,2,3-三唑，氘原子标记在5-号碳原子上。

单-1-取代的1,2,3-三唑是一种1,2,3-三唑的特殊结构类型，它是多个药物分子中独特的结构片段(如，他唑巴坦)，同时，在三唑环的C4-，C5-位上分别含有氢原子。因此，针对1,2,3-三唑结构中的多个氢原子结构，如何选择性地实现C4-或C5-位上的氘代标记，将有助于新型氘代分子或氘代药物的发展与发现。尽管上述研究的发展，但是对含多个氢原子的1,2,3-三唑进行选择性氘代，却不能实现选择性氘代。

发明内容

本发明的目的正是针对单-1-取代的1,2,3-三唑结构，进行选择性氘代标记，从而发展4-位或5-位氘标记的单-1-取代的1,2,3-三唑结构化合物制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：提供一种单-1-取代1,2,3-三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，将单-1-取代1,2,3-三唑原料置于反应器中，加入溶剂和添加剂，反应混合物在0～80摄氏度下搅拌反应1～8小时，待反应完成后萃取，过滤并柱层析，得到单氘代标记1,2,3-三唑。