[发明专利]BI8622在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用

说明书

本发明公开BI8622的一种新应用，即发现其在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用。本申请发现，BI8622通过抑制E3泛素化酶HUWE1活性、上调MUTYH蛋白水平，改善DNA损伤，进而减轻顺铂相关急性肾损伤，可能成为防治AKI的有效的临床药物。

技术领域

本发明涉及BI8622的药物新用途，具体地涉及BI8622在制备用于减轻化疗药物顺铂引起的急性肾损伤中的应用。

背景技术

在20世纪70年代，顺铂开始在临床上被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括膀胱癌、宫颈癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺痛等，是治疗实体肿瘤最有效和常用的化疗药物之一。但由于顺铂在对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时，同时会造成正常组织器官的损伤等一系列严重的不良反应，极大的限制了其临床应用。顺铂的不良反应主要有肾毒性等一系列全身器官的损伤反应。其中肾毒性最常见，在用顺铂治疗后，约1/3患者出现肾功能障碍导致急性肾衰竭，其剂量相关的肾毒性大大限制了顺铂临床应用。长久以来，顺铂致正常细胞损伤的机制仍未完全明确，众多研究发现DNA损伤、炎症介质、坏死、铁死亡、凋亡、氧化应激、自噬等均可能是顺铂导致正常组织器官损伤的原因(Ozkok A,EdelsteinCL.Pathophysiology of cisplatin-induced acute kidney injury.BioMed researchinternational 2014；2014:967826)。

尽管近年来铂类化疗药已逐渐被新型化疗药物所替代，但传统的铂类药物及其衍生物以其在抗肿瘤中的有效作用，目前仍被广泛应用于临床抗肿瘤的化疗药物。然而，铂类药物所引起的肾损伤等毒副作用极大的限制了该类药物的临床使用，并且目前临床上还缺乏用于治疗顺铂诱导的急性肾损伤有效药物，因而开发新的有效的，能够改善顺铂引起急性肾损伤的相关药物具备重要的临床意义。

HUWE1抑制剂BI8622是一类小分子化合物，其结构式如下：

BI8622由Stefanie Peter等人筛选得到，通过泛素化修饰功能可特异性抑制泛素连接酶HUWE1，并发现其对肿瘤发生发展有一定的抑制作用(Peter S,Bultinck J,MyantK,Jaenicke LA,Walz S,Müller J,et al.Tumor cell-specific inhibition of MYCfunction using small molecule inhibitors of the HUWE1ubiquitin ligase.EMBOMol Med.2014；6:1525–1541.)，CN111358793A公开了HUWE1抑制剂BI8622可用于抑制炎症小体激活，但尚未有公开文献报道BI8622可以减轻顺铂诱导的急性肾损伤。

发明内容

本申请意外地发现了在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠肾组织中MUTYH蛋白水平显著下调，而E3泛素化连接酶HUWE1介导的MUTYH泛素化降解可能是其中的分子机制，提示利用相关抑制剂抑制HUWE1功能，可能改善顺铂诱导的DNA损伤进而改善急性损伤，并进一步通过实验验证了上述推测。

具体地，本发明提供了一种泛素化连接酶HUWE1蛋白抑制剂BI8622在制备急性肾损伤药物中的用途，所述的这种抑制剂在制备减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途解决了现有技术中没有合适的药物用于治疗顺铂引起的肾脏结构和功能损害的技术问题。

具体地，本申请提出了BI8622通过抑制E3泛素化酶HUWE1活性、上调MUTYH蛋白水平，改善DNA损伤，进而减轻顺铂相关急性肾损伤。