[发明专利]一种多取代喹唑啉类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种多取代喹唑啉类化合物及其应用，属于化学医药领域。本发明通式(I)的取代的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，具有优良的脑屏障渗透性能、增强的代谢稳定性、更长的代谢半衰期，对激活型或耐药型突变体形式EGFR显示出比野生型EGFR更高的抑制活性，可以有效减少副作用。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种多取代喹唑啉类化合物及其应用。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种，当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或者erbB4(HER4))发生异源二聚，erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调，促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞的生存，并且在肺癌、头颈部癌、结肠癌、乳腺癌等人类癌症密切相关。

因此，erbB家族是抗癌药物开发的理想靶标。特异性蛋白酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的抗癌药物备受关注。2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-1500以及NewEngland Journal of Medicine[2004]第350期，2129-2139)基于该靶点药物的情况。目前上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，其结构如下，用于抑制EGFR野生型和激活突变型(例如19号外显子缺失激活突变或L858R激活突变)。

临床研究证明吉非替尼、厄洛替尼对EGFR发生外显子缺失或L858R点突变的非小细胞肺癌患者有良好的治疗作用。然而，随着耐药的出现，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制，研究表明，50％的吉非替尼、厄洛替尼治疗后耐药性的产生与EGFR发生二次突变(T790M)相关。因此克服T790M突变引起的耐药性的研究也在进行，不可逆抑制剂成为研究的方向之一。

与可逆EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有一定的优势。不可逆EGFR抑制剂可长时间的抑制EGFR，只受到受体再结合的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过迈克尔加成(Michael Addition)反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，使不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(Oncogene[2008]，27:4702-4711)。目前已上市或在研的不可逆EGFR抑制剂有阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Neratinib)，在研的EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其结构如下所示。但由于这类不可逆EGFR抑制剂对野生型EGFR的抑制作用也很大，会带来较大的毒副作用，如腹泻、恶心、皮疹等，限制了其临床的应用。

西建阿维拉米斯研究公司(Avila Therapeutics)申请的国际专利WO2012/061299A1中公布了一类嘧啶类化合物，其中代表性的化合物为CO1686(Rociletinib)，结构如下。文献报道，CO1686能够选择性作用于EGFR激活型突变和T790M耐药型突变，而对野生型EGFR抑制作用较弱(Cancer Discovery，2013,2(12)：1404-1415)。然而CO1686因低于预期的应答率以及高血糖和QT波延长的副作用，被FDA拒绝提前上市。

阿斯利康公司(AstraZeneca)申请的国际专利WO2013/014448A1中也公开了一系列嘧啶类化合物，其中具有代表性的化合物为奥西替尼(osimertinib)，结构式如下，相对于野生型EGFR，对EGFR激活型突变和T760M耐药型突变有更好的抑制作用，目前该药物已经获批上市。该药物最常见不良反应(≥25％)是腹泻、皮疹、干皮肤和指甲毒性。