[发明专利]鸦胆子苦醇在制备用于抑制口腔鳞癌细胞的糖酵解代谢和线粒体呼吸的药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及鸦胆子苦醇在制备用于抑制口腔鳞癌细胞的糖酵解代谢和线粒体呼吸的药物中的应用。本发明发现鸦胆子苦醇可通过抑制糖代谢通路中的多个靶点来直接抑制口腔鳞癌细胞中的糖酵解代谢，也能够抑制口腔鳞癌细胞的葡萄糖摄取、减少其代谢产物乳酸的分泌；同时，鸦胆子苦醇也可抑制口腔鳞癌细胞的线粒体呼吸，从而使口腔鳞癌细胞的糖酵解代谢和线粒体呼吸受到双重抑制，进而抑制口腔鳞癌细胞的增殖、迁移、克隆形成和侵袭能力，并阻滞细胞周期，同时促进细胞发生凋亡，最终发挥其显著的抗肿瘤作用，鸦胆子苦醇有望成为未来口腔癌治疗的潜在抗癌化疗制剂或辅助治疗制剂。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及鸦胆子苦醇在制备用于抑制口腔鳞癌细胞的糖酵解代谢和线粒体呼吸的药物中的应用。

背景技术

口腔癌是头颈部鳞状细胞癌中主要的恶性肿瘤之一，其发病率约占全身恶性肿瘤发病率的2％，死亡率约占1.8％。口腔癌中最常见的类型是口腔鳞状细胞癌，约占口腔癌的90％，包括舌癌、颊癌、牙龈癌、腭癌、唇癌、口底癌、口咽癌等。口腔癌的临床表现主要有：肿块或结节的出现，口腔中无明显原因的反复出血、麻木、灼热或干燥感，说话或吞咽时发生困难或不正常等；同时由于肿瘤体积增大可能压迫或侵犯张闭口肌肉和下颌关节，导致开闭口运动受限，从而影响进食和说话等，严重影响患者的生活质量。

目前临床上针对口腔癌的治疗仍是手术切除、放射线治疗、化学治疗和中医治疗相结合的方式。虽然治疗方案较过去已经取得了很大的进展，但口腔癌患者的5年生存率仍然只有50％左右。研究表明，在大多数快速生长的癌细胞中可观察到癌症代谢的改变，其特征是高糖酵解率，而口腔癌就是其中一种具有糖酵解依赖性的高缺氧癌症。

近年来，许多研究肿瘤的学者将目光从基因转向了代谢，从代谢组学方面来研究肿瘤发生的机制，甚至有学者认为肿瘤是一种代谢性疾病。而早在1931年，德国生物化学家奥托·沃伯格就提出了沃伯格效应(Warburg effect)，认为肿瘤细胞是依靠产能效率相对较低的糖酵解作用为自身供能，并认为肿瘤是一种代谢性疾病。人类和哺乳动物的正常细胞都遵循一定的代谢途径，包括葡萄糖、氨基酸、脂质和核酸代谢，进而维持细胞的生长；而恶性肿瘤细胞则存在以Warburg effect为主要生化代谢特征的一系列代谢改变，主要表现为糖酵解增强、葡萄糖摄取和消耗增加、脂类和蛋白质合成加强等。此外，肿瘤细胞产生能量的方式也极为特别，健康细胞依靠线粒体氧化糖类分子释放出有用的能量，而大多数肿瘤细胞则通过产能率相对较低的糖酵解作用为自身供能。因此，可从控制肿瘤细胞能量和物质来源途径入手，以代谢为靶点，来抑制或减弱糖酵解代谢，进而抑制或消灭肿瘤细胞。

天然产物中的有效成分一直是高效低毒抗癌药物的重要来源之一。研究发现，许多天然产物来源的有效成分在肿瘤治疗方面都表现出了显著的作用，但目前口腔癌治疗中涉及传统中药提取物的研究仍然是空白的。中药鸦胆子是苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实，又名老鸦胆、苦参子和鸦蛋子等，主要产于中国南方沿海热带和亚热带地区。作为传统中药，鸦胆子性苦寒，具有清热解毒、止痢疾、治鸡眼等功效。目前从鸦胆子中可以提取出153种化合物，主要包括苦木素类、三萜类、生物碱、木脂类、黄酮类、类固醇、脂肪酸等，其中苦木素类是其最主要的成分，鸦胆子苦醇即是苦木素类中常见的活性成分。

鸦胆子苦醇英文名为Brusatol，分子式：C₂₆H₃₂O₁₁，分子量：520.54，为白色针状晶体，其化学结构式如式(I)所示。