[发明专利]PCSK9抑制剂在制备促进皮肤色素生成产品中的应用

说明书

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶（PCSK9）在促进色素生成中的作用，以及PCSK9抑制剂在制备治疗色素脱失性疾病的产品中的应用。其特征在于所述PCSK9抑制剂为PCSK9小分子化合物或PCSK9干扰RNA或PCSK9单克隆抗体或PCSK9模拟肽或PCSK9模拟抗体蛋白或PCSK9反义寡核苷酸或PCSK9疫苗，在制备治疗白癜风等皮肤色素脱失性疾病的产品中的应用。可进一步开发出系统或外用的PCSK9抑制剂产品，用于治疗皮肤色素脱失性疾病。这些产品疗效显著，不良反应小。

一、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶(PCSK9)在促进色素生成中的作用，以及PCSK9抑制剂在制备治疗色素脱失性疾病的产品中的应用。

二、背景技术

白癜风是一种常见的后天性限局性或泛发性皮肤色素脱失病，全世界白癜风患病率为1％～2％。由黑素细胞受损而引起皮肤或者黏膜的色素脱失，以出现褪色的白斑为主要特征，全身各部位可发生，常见于指背、腕、前臂、颜面、颈项及生殖器周围等。白斑多数对称分布，初期多为指甲至钱币大，近似圆形、椭圆形或不规则形。也有起病时，即为点状减色斑，境界多明显，有的边缘绕以色素带。病因尚不清楚。目前多考虑与以下因素有关，包括自身免疫因素、遗传因素、神经精神因素等。白癜风可以合并自身免疫病，血清中还可以检出多种器官的特异性抗体，如抗甲状腺抗体、抗胃壁细胞抗体、抗肾上腺抗体、抗甲状旁腺抗体、抗平滑肌抗体、抗黑素细胞抗体等。白癜风患者体内可以产生抗体和T淋巴细胞，免疫反应可能导致黑素细胞被破坏。而细胞本身合成的毒性黑素前身物及某些导致皮肤脱色的化学物质对黑素细胞也可能有选择性的破坏作用。本病好出现在暴露及色素加深的部位，表皮黑色素细胞功能亢进，使其耗损而衰退，并可能是因为黑色素细胞合成黑色素的中间产物过量或积聚引起。约2/3的患者起病与皮损发展、精神创伤、过度劳累以及焦虑有关，有些白瘢风损害对称或沿神经节段分布。白癜风是难治性疾病，系统治疗主要适用于泛发型进展期白癜风患者，口服或肌内注射激素可以使进展期白癜风尽快趋于稳定。外用糖皮质激素对于局限型白癜风的治疗有效，但长期使用糖皮质激素引起的不良反应多。对于不适于使用激素的部位，或为避免长期应用激素产生不良反应，外用钙调神经磷酸抑制药(他克莫司、吡美莫司)具有一定的效果。维生素D₃衍生物可与NB-UVB、PUVA等联合治疗，也可以与外用激素和钙调神经磷酸酶抑制药联合治疗。窄波紫外线(NB-UVB)治疗局限型或泛发性白癜风有一定效果。目前的治疗方法还不能满足临床需求。

前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶(PCSK9)是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌。PCSK9基因cDNA的大小为3617bp，编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9前体在内质网内经过分子内自动催化分离其N-末端前肽，分离后的N-末端前区与催化区相连，允许成熟的PCSK9蛋白离开内质网并进入分泌途径。PCSK9分泌至细胞外后，在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与低密度脂蛋白(LDL)受体结合，PCSK9-LDL受体复合体可进入溶酶体降解，从而导致细胞表面LDL受体下降，即PCSK9水平与LDL受体成负相关关系。而多项研究显示，PCSK9基因的突变功能丧失可使不同人种的LDL-C水平及冠心病发生率明显下降。鉴于抑制PCSK9对降低LDL-C及冠心病发生率的显著作用，已有多项治疗方案正在研发阻断PCSK9的药物，用于降低LDL-C及冠心病的发生率。